Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты (76083-1)

Посмотреть архив целиком

Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты

М. В. Дорогов, Л. А. Савватеева, И. В. Тюнёва

В последние годы проводится все больше исследований, связанных с разработкой методов синтеза органических соединений, обладающих определёнными типами биологической активности и являющихся разнообразными лекарственными препаратами [1,2]. Согласно литературным данным, предпочтение в этих исследованиях отдается гетероциклическим системам, содержащим атомы кислорода, серы, азота и широкое разнообразие функциональных заместителей [3-5]. Одна из причин использования гетероциклических соединений - это широкие возможности их структурной модификации, а, следовательно, получение соединений с новым комплексом биохимических свойств. Одним из вариантов модификации гетероциклических структур является введение различных фрагментов и функциональных групп в качестве заместителей. Поэтому для современной медицинской химии особый интерес представляют комбинаторные библиотеки структурных аналогов с однотипным гетероциклическим скелетом и варьирующимися фрагментами и функциональными группами.

Целью данной работы являлось генерирование библиотеки структурных аналогов гетероциклического типа, содержащих одновременно имидный и сульфонильный фрагменты, идентификация синтезированных соединений и компьютерная оценка их биологической активности с помощью системы PASS [6,7].

Известно, что оба вышеупомянутых структурных фрагмента используются в направленном поиске биологически активных препаратов. Так, в частности, известен имидосодержащий препарат СЕДИЕЛ(r), являющийся эффективным антидепрессантом, а ароматические сульфокислоты считаются перспективными билдинг-блоками для получения различных химиотерапевтических средств [8,9].

На схеме 1 представлена реакция получения библиотеки структурных аналогов с имидным и сульфонильным фрагментами 3а-ш. В качестве реагентов были использованы ароматические сульфопропионовые кислоты 1а-в и аминофенокси-N-фенилфталимиды 2а-з (таблица).



Соединения 1a-в получали на основе толуола, хлор- и бромбензола по методикам, изложенным в работах [10,11] (схема 2).



Соединения 2а-з получали на основе п-нитрохлорбензола и 3,4-ксиленола, через стадии образования 4-нитро-3/,4/диметилдифени-локсида 4, 4-нитрофеноксифталевой кислоты 5 и нитрофенокси-N-фенилфталимидов 6а-з (схема 3) по методикам, изложенным в работах [12,13].



Для получения библиотеки структурных аналогов 3а-ш использованы две метода ацилирования аминов 2а-з. В первом случае (метод А, см. Экспериментальную часть) в качестве активированного ацилирующего агента использовались хлорангидриды кислот, полученных обработкой 1а-в тионилхлоридом в бензоле (схема 4).



Во втором случае (метод Б, см. Экспериментальную часть) в качестве электрофильного ацилирующего агента использовались не хлорангидриды кислот 7а-в, а их имидазолилы 8а-в, полученные взаимодействием 1а-в с N,N-карбонилдиимдазолом 9 в безводном диоксане. Ввиду малой основности 9 и слабого характера амидной связи в имидазолилах 8а-в, последние легко вступают в реакцию переамидизации с аминами 2а-з (схема 5).



Данный метод находит в последнее время всё большее использование в органическом синтезе. Его очевидным преимуществом является отсутствие необходимости в использовании высокотоксичного тионилхлорида для получения активного ацилирующего агента и лёгкость очистки целевого продукта от побочного имидазола.

Таблица

Соединение

R1

R2

Метод получения и способ очистки

Выход, %

Температура плавления, °С

CH3

[10,11], кр. из этанол+вода

80

113...5

Cl

-

75

145...6

Br

-

80

154...6

p-CH3

[12,13 ]

70

181...3

m-CH3

-

75

166...8

p-OCH3

-

75

194...5

o-OCH3

-

70

202...4

p-OC2H5

-

75

195...7

p-NHCOCH3

-

65

198...200

o-SCH3

-

70

158...9

o-CF3

-

70

190...3

CH3

p-CH3

А, крист. в этаноле

80

257...8

-

m-CH3

-

80

187...9

-

p-OCH3

85

222...4

-

o-OCH3

А, крист. в изопропаноле

75

253...6

-

p-OC2H5

Б, крист. в изопропаноле

75

201...4

-

p-NHCOCH3

Б, крист. в пропанол+ДМФА

70

260...2

-

o-SCH3

Б, экстр. бензолом

80

219...21

-

o-CF3

-

85

197...9

Cl

p-CH3

А, крист. в этаноле

85

202...4

-

m-CH3

-

80

184...6

-

p-OCH3

-

85

269...71

-

o-OCH3

А, крист. в диоксан+вода

80

225...7

-

p-OC2H5

Б, крист. в диоксан+вода

70

259...61

-

p-NHCOCH3

Б, крист. в пропанол+ДМФА

70

272...5

3п

-

o-SCH3

Б, крист. в изопропаноле

75

178...80

-

o-CF3

Б, крист. в изопропаноле

70

185...7

Br

p-CH3

А, экстр. диэтил. эфиром

75

253...7

-

m-CH3

А, экстр. диэтил. эфиром

70

212...4

-

p-OCH3

А, крист. в диоксан+вода

65

265...7

-

o-OCH3

А, крист. в диоксан+вода

65

137...9

-

p-OC2H5

Б, крист. в изопропаноле

70

249...50

-

p-NHCOCH3

Б, крист. в пропанол+ДМФА

70

279...82

-

o-SCH3

Б, экстр. бензолом

75

164...7

-

o-CF3

-

80

209...11


Случайные файлы

Файл
23909.rtf
ESAzija.doc
33038.rtf
7308-1.rtf
129509.rtf




Чтобы не видеть здесь видео-рекламу достаточно стать зарегистрированным пользователем.
Чтобы не видеть никакую рекламу на сайте, нужно стать VIP-пользователем.
Это можно сделать совершенно бесплатно. Читайте подробности тут.