Клінічне значення індукції цитохромів P450 (91809)

Посмотреть архив целиком

Зміст


Вступ

1. Сімейство цитохромів P450

1.1. Поняття цитохромів

1.2. Історія відкриття цитохромів

1.3. Розмаїтість цитохромів

1.4. Класифікація цитохромів

1.5. Основні цитохроми

2. Особливості цитохромів P450

2.1. Подвійність природи цитохромів P450

2.2. Вариабельность дії цитохромів

2.3. Поліморфізм CYP 450

2.4. Цитохроми і метаболізм лікарських засобів

2.5. Основні види цитохромів р450 у людини

3. Індукція ферментів CYP450

3.1. Значення індукції ферментів

3.2. Здатність цитохромів Р450 до індукції

3.3. Механізм індукції цитохрома Р450 1А1

3.4. Конститутивна експресія цитохрома Р450 1А2 і його індукція

3.5. Механізм індукції цитохромів Р450 2В, 2С і 3А барбитуратами

3.6. Вплив індукторів на токсичність ксенобіотиків

Висновки

Список використаної літератури


Вступ


Пацієнтам (особливо літнім чи із серйозними хронічними захворюваннями) рідко коли призначають один препарат. Перед лікарями і пацієнтами питання про небезпеку полипрагмазии (одночасного призначення безлічі лікарських чи засобів лікувальних процедур) коштує дуже гостро. У світі витрачаються мільйони доларів на створення комп'ютерних експертних систем, що дозволяють зменшити ризик виникнення несприятливих ефектів лікарської взаємодії. Однак проблема взаємодії лік дуже складна і, незважаючи на наявність великої кількості таких експертних систем, ще ніде не вирішена ідеально.

Під лікарською взаємодією розуміють посилення (синергизм, аддитивное дія) чи ослаблення (антагонізм) терапевтичного ефекту при одночасному чи послідовному введенні двох чи декількох лікарських препаратів.

Механізмів взаємодії лікарських засобів (ВЛС) дуже багато. Існують дві основні їхні класифікації: фармакокінетична і фармакодинамічна.

Фармакокинетичні взаємодії - зміна однієї чи декількох характеристик об'єкта: усмоктування, розподілу, метаболізму чи екскреції. Такі типи взаємодії звичайно визначаються наступними параметрами: концентрація в сироватці, час напіввиведення, зв'язування з білками, кількість у крові вільного препарату, і швидкість і кількість екскретуємого препарату.

Основний орган, у якому відбувається метаболізм лікарських речовин — печінка. У печінці відбуваються дві фази біотрансформації. У першій фазі відбувається окислювання, опосередковуване системою цитохромів P450 (CYP450). Ці ферменти можуть індукуватися чи інгибуватися, що веде до чи прискорення уповільнення метаболізму лікарських речовин.

Вивчення процесів індукції цитохромів P450 має велике значення.



1. Сімейство цитохромів P450.


1.1. Поняття цитохромів


Цитохром р450 ( CYP 450) – так називається велика родина універсальних ферментів організму людини, що відповідають за метаболізм більшості лік і інших чужорідних органічних сполук (ксенобіотиків) .

Метаболізм багатьох класів лікарських засобів (антигістамінних препаратів, інгібіторів ретровирусної протеази, бензодіазепинів, блокаторів кальцієвих каналів і ін.) відбувається за участю цитохромів.

Крім цього, цитохроми забезпечують різні фізіологічні процеси, включаючи біосинтез стероїдів і холестерину, метаболізм жирних кислот і забезпечення кальцієвого обміну (гідроксилювання вітаміну D3, що складає перший етап в утворенні кальцитріола).


1.2. Історія відкриття цитохромів


Цитохром Р450 був відкритий наприкінці 50-х років ХХ століття М. Клингенбергом і Д. Гарфинкелем. Термін «цитохром» ( cito –клітка; з hromos –колір) з'явився в 1962 р. як тимчасова назва для виявленої в клітках пофарбованої субстанції.

Як виявилося, різні види цитохрома Р450 широко поширені в клітках мікроорганізмів, рослин і ссавців. Відсутні ці ферменти тільки в анаеробних бактерій.

Учені припускають, що всі гени, що кодують різні види CYР450, відбулися від одного гена-попередника, що існував ще два більйони років тому. Функція цього «оригінального» гена полягала в утилізації енергії. На даний момент у природі виявлено більш 1000 різних видів цитохрома CYP 450.


1.3. Розмаїтість цитохромів


На сьогоднішній день у ссавців виявлено близько 55 різних видів цитохромів, у рослин – більш 100.

Завдяки успіхам генної інженерії, удалося установити, що ферменти сімейства цитохромів виконують різні функції, що й обумовлює їхній розподіл на три основних класи:

  • що беруть участь у метаболізмі лікарських препаратів і ксенобіотиків;

  • що беруть участь у синтезі стероїдів;

  • участвующие в інших важливих ендогенних процесах, що протікають в організмі.


1.4. Класифікація цитохромів


Усі цитохроми і гени, що кодують їхній синтез, називають у відповідності з наступними рекомендаціями:

  • у назві цитохрома обов'язково вказується корінь CYP;

  • у назві гена, що кодує синтез відповідного цитохрома, також є присутнім CYP , але прописаний похилим шрифтом;

  • цитохроми розділені на сімейства (позначаються цифрами), підродини (позначаються буквами) і изоформи (позначаються цифрами, що відбивають номер гена, що кодує, ).

Наприклад, CYP 2 D 6 відноситься до 2-му сімейства, підродині D , кодується геном 6. Назва ж самого гена виглядає як CYP 2 D 6.


1.5. Основні цитохроми


Незважаючи на розмаїтість цитохромів в організмі людини, метаболізм лікарських засобів відбувається за участю переважно обмеженої кількості CYP 450. Найбільш розповсюдженими представниками цієї групи є: CYP 1А2, CYP 2С9, CYP 2С19, CYP 2 D 6, CYP 2E1, CYP 3A4.

Ці ферменти катализируют широкий спектр метаболічних реакцій:

  • один цитохром може метаболізувати кілька лікарських препаратів, що мають різну хімічну структуру;

  • той самий лікарський препарат може піддаватися впливу різних CYP 450 у різних органах і системах людського організму.


2. Особливості цитохромів P450


2.1. Подвійність природи цитохромів P450


У більшості випадків жиророзчинні лікарські засоби й інші хімічні субстанції трансформуються у водорозчинні метаболіти, що легше виводяться з організму.

Уведення гідроксильних груп (завдяки цитохрому Р450) збільшує полярність молекул і їхню розчинність, що також сприяє їхньому виведенню з організму. Майже всі ксенобіотики, що попадають у печінку, окисляються якою-небудь ізоформою цитохрома р450.

Однак ті ж ферменти, катализирующие процеси «очищення», можуть активувати інертні хімічні молекули до високо реактивного стану. Такі молекули-посередники можуть взаємодіяти з білками і ДНК. Таким чином, вплив цитохромів р450 може відбутися по одному з двох конкурентних шляхів: метаболической детоксикації або активації.


2.2. Вариабельность дії цитохромів


Для кожної людини характерний свій метаболізм лікарських речовин, що відрізняється від такого інших людей. Індивідуальні особливості залежать від генетичних факторів, віку пацієнта, його підлоги, стану здоров'я, характеру харчування, що супроводжує фармакотерапії і т.д. Генетична вариабельность лікарського метаболізму була установлена випадково: стандартні дози лік зненацька викликали нестандартні реакції в різних індивідуумів.

Активність ферментів буває двох (іноді трьох) основних видів: інтенсивна і слабка (середня), відповідно метаболізм лікарських речовин може відбуватися швидко і повільно.


2.3. Поліморфізм CYP 450.


У різних людей, різних популяцій активність цитохромної системи різна. Генетичні розходження різних популяцій, у яких кожен ген зустрічається з частотою як мінімум 1%, називається поліморфізмом. Це явище відіграє велику роль у клінічній практиці: не рідкі випадки, коли ліків, що діють на одну групу людей, зовсім не ефективні для іншої групи [11].

Наприклад, один з 15 представників білої чи негроїдної рас може мати надмірну відповідь на бета-адреноблокатори (наприклад, метопролол) чи немаїн аналгетичного ефекту при застосування трамадолу.

Певний ген кодує певний фермент CYP 450. Кожна людина успадковує по одному алелю від кожною з батьків. Алелі отримали назву "wild type"- дикі, які найчастіші зустрічаються у загальній популяції, та "variant"- мінливі.

На рівні генотипу виділяють нормальну незмінений алельwild type”, та змінений внаслідок мутації –variant type”. На рівні цілісного організмі генотип проявляється фенотипом, що визначаються як генотип + зовнішні середовище = фенотип. Вплив зовнішніх факторів може сприяти деякому відхиленню від генетичної активності, що частіше не перевищує 20-26%.

За швидкістю активності генотипів визначають:

  • люди-гомозиготи (носії WW) - називаються швидкими метаболізаторами (extencive metabolizer, EM),

  • гомозиготі. носії мутантного алелю (VV) повільними метаболізаторами (poor metabolizer, РМ),

  • гетерозиготи (WV) - проміжними метаболізаторами (intermediate metabolizer, ІМ),

  • носії двох і більше ідентичних генів (дуплікація, ампліфікація геніи) називаються ультрашвидкими метаболізаторами (ultrarapid metabolizer UM).

При низькій швидкості метаболізму ліків основними ферментами може спостерігатись його альтернативна утилізація іншим ферментом, в деяких випадках це призводить до появи токсичних сполук.

Екстенсивні (нормальні) метаболізатори отримали у спадок дві копії "wild type" алелей. Поліморфізм відбувається, коли "variant" аллелі змінюють один чи два "wild type" алелей. "Variant" алель зазвичай коди фермент CYP 450 з дефектними властивостями - знижена або відсуїня активність ферменту. Особи з двома копіями "variant" алелей є "poor" (повільними) метаболізаторами, з одним "wild type" та одним "variant" алелем мають уповільнення ферментативної активності. Крім того, особи з багатократними (мульти) копіями "wild type" алелей мають надлишкову ферментативну активність. Цей фенотип назвати "ultrarapid" метаболізатори.


Случайные файлы

Файл
31594.rtf
35744.rtf
99969.rtf
59380.rtf
120619.doc




Чтобы не видеть здесь видео-рекламу достаточно стать зарегистрированным пользователем.
Чтобы не видеть никакую рекламу на сайте, нужно стать VIP-пользователем.
Это можно сделать совершенно бесплатно. Читайте подробности тут.