Внутренняя среда организма (11757)

Посмотреть архив целиком


Содержание


Физиология крови, жидкие среды организма

Система крови

Основные функции крови

Осмотическое давление крови

Белки крови

Кислотно-щелочное равновесие (кщр)

Лейкоциты. Защитные реакции. Иммунитет

Неспецифический иммунитет

Специфический иммунитет. лимфоциты

Группы крови. групповая система аво

Система резус

Свертывание крови

Гемокоагуляция - ферментативные процессы

Противосвертывающие системы или механизмы



Физиология крови, жидкие среды организма


В среднем у человека содержится около 60% от массы тела воды, например, для 70 кг массы это около 42 л. Все водное пространство организма принято делить на два основных сектора: внеклеточный, на долю которого приходится 20% от массы тела, 14л; внутриклеточный - 40% от массы тела, или 28 л. Сектор внеклеточной воды неоднороден, поэтому дополнительно в нем выделяется: внутрисосудистая вода - 5% от массы тела, или 3,5 л воды; межклеточная вода - 15% или 10,5 л, к ней относят жидкость серозных полостей, синовиальную жидкость, жидкость передней камеры глаза, спинномозговую жидкость и лимфу.


Система крови


В систему крови входят:

1) периферическая кровь, циркулирующая по сосудам;

2) органы кроветворения - красный костный мозг, лимфатические узлы, селезенка;

3) органы кроверазрушения - селезенка, печень, красный костный мозг;

4) регулирующий нейро-гуморальный аппарат.

Деятельность всех компонентов этой системы обеспечивает выполнение основных функций крови.


Основные функции крови


Основные функции крови:

транспортная;

дыхательная (вариант транспортной функции, перенос кислорода и углекислого газа);

трофическая, вариант транспортной функции - доставка к тканям питательных веществ;

экскреторная, вариант транспортной функции - доставка удаляемых из организма веществ к органам выделения;

терморегуляционная - перенос тепла из одних областей тела в другие;

обеспечение водно-солевого обмена - транспорт воды и ионов;

гуморальная регуляция - транспорт гуморальных регуляторов от места их синтеза к органам-мишеням;

обеспечение гомеостаза организма - поддержание постоянства внутренней среды организма;

защитная функция - осуществление неспецифического и специфического иммунитета.

Рассмотрим основные количественные показатели, характеризующие кровь.

1) Объем крови - 4,6 л или 6-8% от массы тела.

2) Удельная плотность крови - 1050-1060 г/л, в том числе: плазмы - 1025-1034 r/л, эритроцитов - 1090 г/л.

3) Вязкость крови - 5 усл. единиц (в 5 раз выше воды, у которой вязкость равна 1 усл. единице).

4) Гематокритное число - количество форменных элементов крови, в процентах от общего объема крови - 40-45%. Один из ведущих клинических показателей крови, отражающий соотношение между форменными элементами крови и жидкой ее частью.

5) Ионный состав плазмы или сыворотки: (ммоль/л)


Условия

Натрий

Калий

Кальций

Магний

Хлор

Норма

142

4,4

2,5

0,9

103


Бикарбонаты - 24 ммоль/л при соотношении бикарбонат/угольная кислота - 20: 1;

фосфаты - 1 ммоль/л при соотношении двузамещенный и однозамещенный фосфат натрия 4: 1; сульфаты - 0,5 ммоль/л; молочная кислота- 1,1-1,5 ммоль/л; пировиноградная кислота - 0,1 ммоль/л.

Согласно правилу Гэмбла плазма крови должна быть электронейтральна, т.е. сумма катионов равна сумме анионов.


Осмотическое давление крови


Это давление, обусловленное растворенными в жидкой части крови осмотически активными веществами (ионами, белками). Оно определяет транспорт воды из внеклеточной среды организма в клетки и наоборот.

В клинической и научной практике широко используются такие понятия как изотонические, гипотонические и гипертонические растворы. Изотонические растворы имеют суммарную концентрацию ионов, не превышающую 285-310 ммоль/л. Это может быть 0,85% раствор хлористого натрия (его часто называют "физиологическим" раствором, хотя это не полностью отражает ситуацию), 1,1% раствор хлористого калия, 1,3% раствор бикарбоната натрия, 5,5% раствор глюкозы и т.д.


Белки крови


Общее содержание всех белков крови в норме 65-85 г/л. К ним относятся альбумин - 52-58% всех белков крови, глобулины (альфа, бетта, гамма) и фибриноген. Уровень белков крови отражает состояние белкового обмена, иммунный статус организма. В целом, белки крови определяют величину онкотического давления, буферные свойства крови, вязкость плазмы, способность крови осуществлять транспортную функцию и иммунную защиту. Онкотическое давление плазмы крови обусловлено всеми белками крови, но основной вклад (на 80%) вносит альбумин. Величина онкотического давления составляет 1/200 осмотического давления, или 25- 30 мм рт. ст., или 2 мосмоль/л. Белки, будучи осмотически активными частицами, не способны, как правило, выходить за пределы кровеносных сосудов и поэтому обеспечивают сохранение воды во внутрисосудистом секторе.

Фракция бетта-глобулинов отражает уровень белков, участвующих в транспорте липидов, полисахаридов, железа, а уровень гамма-глобулинов свидетельствует прежде всего об уровне иммуноглобулинов G, М, А, Е, т.е. о состоянии гуморального звена иммунитета.

Концентрация фибриногена в крови указывает на состояние системы свертывания крови.


Кислотно-щелочное равновесие (кщр)


Норма рН: внутри клетки - рН=7,0 или 100 нмоль/л,

внеклеточная жидкость - рН 7,4, или 40 нмоль/л, артериальная кровь - рН 7, 4, или 40 нмоль/л, венозная кровь - рН 7,35, или 44 нмоль/л. Крайние пределы колебаний рН крови, совместимые с жизнью, - 7,0-7,8, или от 16 до 100 нмоль/л.

Поддержание рН крови является важнейшей физиологической задачей - если бы не существовало механизма поддержания рН, то огромное количество кислых продуктов, образующихся в результате метаболических процессов вызывало бы закисление (ацидоз). В меньшей степени в организме накапливаются в процессе метаболизма щелочи, которые могут снизить содержание водорода (сместить рН среды в щелочную сторону - алкалоз).

Можно выделить 4 основных механизма поддержания КЩР:

1. буферирование;

2. удаление углекислого газа при внешнем дыхании;

3. регуляция реабсорбции бикарбонатов в почках;

4. удаление нелетучих кислот с мочой (регуляция секреции и связывания ионов водорода в почках).

Буферные системы крови представлены 4 системами.

1. Гемоглобиновый буфер находится в эритроцитах. Он представлен системой "дезоксигемоглобин-оксигемоглобин". При накоплении в эритроцитах избытка водородных ионов дезоксигемоглобин, теряя ион калия, присоединяет к себе Н+ (связывает ионы водорода). Этот процесс происходит в период прохождения эритроцита по тканевым капиллярам, благодаря чему не возникает закисления среды, несмотря на поступление в кровь большого количества угольной кислоты. В легочных капиллярах в результате повышения парциального напряжения кислорода гемоглобин присоединяет кислород, отдавая ионы водорода, которые используются для образования угольной кислоты и в дальнейшем выделяется через легкие в составе воды.

2. Карбонатный буфер представлен бикарбонатом (гидрокарбонатом) натрия и угольной кислотой. В норме соотношение этих компонентов должно быть 20: 1, а уровень бикарбонатов - в пределах 24 ммоль/л. При появлении в крови избытка ионов водорода в реакцию вступает бикарбонат натрия, в результате чего образуется нейтральная соль и угольная кислота, происходит замена сильной кислоты (хорошо диссоциирующей на анион и ионы водорода) на более слабую кислоту (она слабее диссоциирует на анион и ион водорода), какой является угольная кислота. Избыток угольной кислоты выделяется легкими. При появлении в крови избытка щелочи или щелочного продукта в реакцию вступает второй компонент бикарбонатного буфера - угольная кислота, в результате чего образуется бикарбонат натрия и вода. Избыток бикарбоната натрия удаляется через почки. Таким образом, благодаря легким и почкам соотношение между бикарбонатом и угольной кислотой поддерживается на постоянном уровне, равном 20:

1. Кстати, это соотношение свидетельствует о том, что щелочной компонент буфера (или щелочной резерв) должен быть больше кислотного резерва, так как вероятность образования в организме кислых продуктов намного выше, чем образование щелочных продуктов. В клинической практике бикарбонатный буфер широко используется для коррекции нарушения КЩР.

3. Фосфатный буфер представлен солями фосфорной кислоты, двух - и однозамещенным натрием в соотношении 4:

1. При появлении в среде кислого продукта образуется однозамещенный фосфат - менее кислый продукт, а при защелачивании образуется двузамещенный фосфат. Избыток каждого компонента фосфатного буфера выводится с мочой.

4. Белковый буфер. За счет наличия в составе белков плазмы щелочных и кислых аминокислот белок связывает свободные ионы водорода, т.е. препятствует закислению среды; одновременно он способен сохранить рН среды при ее защелачивании.

В эритроцитах действуют все четыре буферные системы, в плазме - три (отсутствует гемоглобиновая система), а в клетках различных тканей основная роль в поддержании рН принадлежит белковой (точнее имидазол-протеиновой) и фосфатной системам.


Лейкоциты. Защитные реакции. Иммунитет


Иммунитет - это способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки чужеродной генетической информации. Система организма, выполняющая эту функцию, называется иммунной системой. Она представлена всеми видами лейкоцитов: лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, базофилами, эозинофилами, а также органами, в которых происходит развитие лейкоцитов: костный мозг, тимус, селезенка, лимфатические узлы.

Различают следующие виды иммунитета:

1. Неспецифический, направленный против любого чужеродного вещества (антигена). Он проявляется в виде гуморального, за счет продукции бактерицидных веществ, и клеточного, в результате которого осуществляется фагоцитоз и цитотоксический эффект.

2. Специфический иммунитет, направленный против определенного чужеродного вещества. Специфический иммунитет тоже реализуется в двух формах - гуморальный (продукция антител В-лимфоцитами и плазматическими клетками) и клеточный, который реализуется главным образом с участием Т-лимфоцитов.

Неспецифический иммунитет по своему происхождению является врожденным и осуществляется с участием нейтрофилов, моноцитов, макрофагов, эозинофилов, базофилов. Специфический иммунитет бывает врожденным и приобретенным, который в свою очередь бывает активным и пассивным. Специфический иммунитет осуществляется Т - и В-лимфоцитами и, возможно, 0-лимфоцитами.

Одним из основных показателей состояния иммунной системы является количественная характеристика клеток белого ростка крови. В нормальных условиях количество лейкоцитов составляет 4-8,8х 109. Лейкоцитарная формула, т.е. процентное содержание в крови отдельных форм лейкоцитов, такова: нейтрофилы палочкоядерные - 1-6%, нейтрофилы сегментоядерные - 45-70%, эозинофилы - 0-5%, базофилы - 0-1%, лимфоциты - 18-40%, моноциты - 2-9%. В настоящее время рутинный анализ крови дополняется данными о количественном составе лимфоцитов: в нормальных условиях на долю Т-лимфоцитов приходится 40-70% от всех лимфоцитов, на долю В-лимфоцитов - 20-30%, на долю 0-лимфоцитов - 10-20%. Отклонение от данных значений, характеризующих лейкоцитарную популяцию форменных элементов крови, указывает на наличие патологии.


Неспецифический иммунитет


Удаление любых чужеродных в генетическом отношении тел, частиц осуществляется гуморальными и клеточными механизмами. Гуморальные механизмы предоставлены такими факторами как фибронектин, лизоцим, интерфероны, система комплемента и другими.

Фибропектин является белком, который способен присоединяться к чужеродным частицам, клеткам, микроорганизмам, в результате чего облегчается последующий этап инактивации этих чужеродных тел - фагоцитоз. Фибронектин продуцируется макрофагами, эндотелием, гладкомышечными клетками, астроглией, шванновскими клетками, энтероцитами, гепатоцитами и другими клетками. Обладает высоким сродством к фибрину, актину, гепарину.

Лизоцим является ферментом, который продуцируется нейтрофилами и макрофагами. Он разрушает мембраны бактерий, способствуя их лизису. Этот фермент содержится не только в крови, но и в слюне, чем объясняется бактерицидность слюны. Определение активности лизоцима является одним из способов оценки состояния неспецифического иммунитета.

Интерфероны - белки, продуцируемые нейтрофилами и моноцитами. За счет торможения синтеза белка в клетках, содержащих вирусы, они блокируют размножение вирусов, в том числе опухолеродных. У человека выделены десятки видов интерферонов.


Специфический иммунитет. лимфоциты


Органы иммунной системы. Под иммунной системой в узком значении слова обычно понимаются механизмы защиты от чужеродного в генетическом отношении вещества, которые реализуются с участием лимфоцитов.

Лимфоциты развиваются из стволовой кроветворной клетки, которая под влиянием интерлеикина-1 дифференцируется в КОЕд, из которой развиваются последовательно пролимфобласт В, пролимфоцит В, лимфоцит В, из которого развиваются плазмоциты (через стадии плазмобласт нроплазмоцит → плазмоцит). Под влиянием интерлейкина-1 стволовая клетка дифференцируется в КОЕ. р из которой последовательно развиваются пролимфобласт Т, пролимфоцит Т и лимфоцит Т (все его популяции - хелперы, супрессоры, киллеры, клетки памяти).

В отличие от других форменных элементов крови, созревание лимфоцитов не ограничивается костным мозгом - здесь лишь возникают родоначальники популяций, а основные этапы развития идут в других областях. В частности, предшественники Т-лимфоцитов вначале попадают в тимус (поэтому и название Т-лимфоциты, или тимусзависимые), а затем они зреют в лимфатических узлах, пейеровых бляшках, селезенке. В-лимфоциты, возможно, прежде чем попасть в селезенку, также проходят стадию созревания вне костного мозга (у птиц это происходит в фабрициевой сумке - бурсе, поэтому и название - бурсазависимые лимфоциты, В-лимфоциты). Костный мозг и вилочковую железу принято называть первичными лимфатическими органами, или центральными органами, а селезенку, лимфатические узлы, нейеровые бляшки, аппендикс, миндалины - вторичными, или периферическими лимфатическими органами. Во вторичных органах происходит пролиферация лимфоцитов в ответ на антигенную стимуляцию (на конкретный антиген).

В итоге, в периферической крови количество лимфоцитов в норме составляет 18-40% от общего числа лейкоцитов, а внутри этой группы доля Т-лимфоцитов составляет 40- 70%, В-лимфоцитов - 20-30%, 0-лимфоцитов - 10-20%.

Принято все виды лимфоцитов разделять в зависимости от выполняемой ими функции:

1) клетки, узнающие чужеродный антиген и дающие сигнал началу иммунного ответа. Такие клетки получили название антигенреактивные клетки, или клетки иммунологической памяти;

2) клетки-эффекторы, непосредственно выполняющие процесс элиминации чужеродного в генетическом отношении материала. Это цитотоксические клетки, или клетки-киллеры (убийцы), или клетки-эффекторы ГЗТ;

3) клетки, помогающие образованию эффекторов, их называют хелперы (от англ. слова help - помогать);

4) клетки, тормозящие начало и осуществляющие прерывание, окончание иммунной реакции организма, их называют супрессоры;

5) В-клетки, вырабатывающие иммуноглобулины.

Всего у человека 1012 лимфоцитов или 106 клонов. Число же возможных антигенов - около 104. Это означает, что часть лимфоцитов "свободна" и готова к встрече с неизвестными еще антигенами.

Антигены. Это одно из основных понятий в иммунологии. К антигенам относятся: белки, полисахариды, липополисахариды, нуклеиновые кислоты как в очищенном виде, так и в виде структурных компонентов различных биологических структур (клеток, тканей, вирусов). Обычно это молекулы с большой массой. На поверхности молекулы сложного антигена имеются функциональные группы, которые определяют особенность и специфичность данного вещества. Они получили название антигенных детерминант. Число детерминант на поверхности молекулы определяет валентность антигена.

Для иммунного ответа обычно нужно несколько молекул антигена, сконцентрированных в виде обоймы. Такую концентрацию антигенов, циркулирующих в крови или находящихся в тканях, осуществляет Т-лимфоциты-хелперы и макрофаг. Макрофаг за счет наличия иммуноглобулиновых рецепторов захватывает антиген, 90% его переваривается, а 10% идет на поверхность макрофага - происходит процессинг, концентрация антигенных детерминант. В результате такой работы слабый антиген повышает свою антигенность в 1000 раз, а сильный - увеличивает ее в 10 раз. Затем эта информация представляется Т-лимфоцитам-хелперам, которые в последующем передают се на В-лимфоциты или на Т-киллеры.

Для представления антигена В-лимфоциту необходимо двойное распознавание, смысл которого сводится к следующему: В-лимфоцит узнает детерминанту антигена. Одновременно Т-хелпер с помощью своих рецепторов опознает макрофаг, который представляет антиген, и сам антиген, находящийся на макрофаге. Распознав "чужое", Т-хелпер продуцирует интерлейкин-И, который вызывает превращение В-лимфоцита в плазматическую клетку - непосредственный производитель антител против узнанного антигена. Макрофаг в ответ на данное взаимодействие начинает продуцировать интерлейкин-1, который активирует наработку В-лимфоцитов из стволовой кроветворной клетки.

Такое взаимодействие макрофага, Т-хелперов и В-лимфоцитов получило название процесса кооперации. Ему уделяется большое внимание в иммунологии, так как нарушение этого процесса приводит к блокаде выработки антител.

Антитела. Они выполняют в организме две основные функции. Первая - распознавание и специфическое связывание соответствующих антигенов, вторая - эффекторная: антитело индуцирует физиологические процессы, направленные на уничтожение антигена, - лизис чужеродных клеток через активацию системы комплемента, стимуляцию специализированных иммунокомпетентных клеток, выделение физиологически активных веществ и т.п. По своей химической природе все антитела относятся к гликопротеидам.


Группы крови. групповая система аво


Группа крови - это основная серологическая система, определяющая совместимость или несовместимость крови при ее переливании. В нее входят два генетически детерминированных агглютиногена А и В и два агглютинина - α и β.

Агглютиногены (А, В) - специфические белки, располагающиеся в эритроцитах.

Агглютинины (α, β) - белки плазмы крови.

Распределение групп крови среди людей: О (I) - 33,5% людей, А (II) - 37,8%, В (III) - 20,6%, АВО (IV) - 8,1%.

При наличии одноименных агглютиногенов и агглютининов (А и α, В и β) происходит реакция агглютинации (склеивания).

На основании этого, разработана схема переливания эритроцитарной массы между реципиентами с разной группой крови.


Схема переливания эритроцитарной массы


Определение группы крови по системе АВО проводят различными способами, в том числе по стандартным изогемаглютинирующим сывороткам I, II, III групп: используются два ряда стандартных сывороток. В каплю сыворотки вносятся эритроциты исследуемого в соотношении 10:

1. Реакция проводится при комнатной температуре. Существует современный способ, основанный на использовании моноклональных антител - цоликлои анти-А и цоликлон анти-В. Этот метод позволяет избежать ошибок, возможных из-за наличия слабых антигенов типа А2. Для надежного определения групповой принадлежности в сомнительных случаях, например, при подозрении на наличие Ад, используется перекрестный метод - к стандартным эритроцитам I, II и III групп добавляется исследуемая сыворотка. Во всех методиках критерием оценки является появление в соответствующих случаях агглютинации эритроцитов.

Переливание крови с учетом групповой принадлежности осуществляется только по принципу одноименной группы: кровь донора I группы можно переливать реципиенту I группы, кровь донора II группы - реципиенту П группы и т.д. В экстренных ситуациях возможно применение правила Оттенберга, широко использовавшееся в 60-80-х годах (человек с I группой - универсальный донор, его кровь можно переливать всем, а человек с IV группой - универсальный реципиент), но в этих случаях порция вводимой крови ограничивается 200-400 мл.


Система резус


Система резус открыта в результате иммунизации кроликов кровью обезьян - макак-резусов (Ланд-штейнер, Винер, 1937-1940 гг.). В настоящее время выявлено много антигенов этой системы, но их иммуногенная сила разная. Существуют две основных номенклатуры обозначения антигенов этой системы: по Ландштейнеру и Винеру и по Фишеру Р. и Раису Р. Современная номенклатура - это совмещение двух номенклатур.

Современный вариант: Rho (D): rh' (C): rh" (E): Ню (d): hr' (c): hr" (e)

Наиболее активным в антигенном отношении является антиген D, в меньшей степени - С и Е, а тем более d, с, е. Реципиент имеет резус-положительную кровь, если его эритроциты обязательно содержат антиген D. Антиген D выявляется у 86% людей, С - у 70,8%, Е - у 31,0%, d - у 99%, с - у 84%, е - у 86%. Учитывая, что антиген D определяет принадлежность людей к группе резус-положительных, таких людей среди европейцев много - 86%, у представителей монгольской расы - 100%.

Антиген D является основной причиной сенсибилизации (иммунизации) во время беременности и гемолитической болезни новорожденных, он легко проникает через плаценту.

В настоящее время известны и другие факторы резус-системы. Из них особый интерес представляет вариант фактора D, который обозначается D". Он не всегда определяется в эритроцитах, но в ответ на его введение у резус-отрицательного человека вырабатывается анти-D. Поэтому у резус-отрицательного человека необходимо определить и отсутствие антигена D".

В эритроците антигены системы резус находятся в виде группы антигенов. Наиболее частые комбинации такие: CDE - 16%, CDe - 53%, cDE - 15%, cde - - 12%. У аборигенов Австралии в эритроцитах не выявлен ни один представитель системы резус. Такой вариант называют резус-нуль.


Свертывание крови


В целом, тромбоцитарная пробка формируется в пределах 1-3 минут от момента повреждения. В микроциркулярном русле тромбоцитарная пробка обеспечивает надежную остановку кровотока. После образования тромба происходит ряд процессов, которые увеличивают надежность гемостаза: образование мостиков между тромбоцитами, входящими в состав пробки (стадия мягкого метаморфоза), и процесс сжатия, укорочения, уплотнения, который осуществляется под влиянием тромбостенина тромбоцитов за счет сокращения актинмиозинового комплекса тромбоцитов (стадия необратимого метаморфоза).

Тромбоциты играют важную роль и в гемокоагуляции, т.е. свертывании крови: они содержат собственные факторы, способствующие свертыванию крови.


Гемокоагуляция - ферментативные процессы


Процесс образования тромба заключается в ферментативном превращении фибриногена (растворимого белка) в фибрин - нерастворимый белок, в результате чего образуется кровяной сгусток, или тромб, закупоривающий выход из сосуда. Для реализации коагуляции необходимо участие различных факторов, которые получили название факторов свертывания, или факторов свертывающей системы крови. В настоящее время известно 15 таких факторов, часть которых имеет название, связанное с фамилией больного, у которого впервые обнаружен дефицит соответствующего фактора. Согласно Международной номенклатуре, каждый из 15 факторов имеет римскую нумерацию (см. таблицу ниже).

Номенклатура факторов свертывания крови:


N фак-ра

Название фактора

1

Фибриноген (норма 2-4 г/л)

11

Протромбин

III

Тканевой тромбопластин

IV

Ионы кальция

V

Проакцелерин, или Ас-глобулин (он же VI фактор)

VII

Конвертин

VIII

Антигемофильный глобулин А

IX

Антигемофильный глобулин В, или фактор Кристмасса

X

Фактор Стюарта-Прауэра

XI

Антигемофильный глобулин С, или плазменный предшественник протромбиназь

XII

Фактор Хагемана, или фактор контакта

XIII

Фибринстабилизирующий фактор

XIV

Фактор Флетчера (прокалликреин)

XV

Фактор Фитцжеральда (кининоген)


Свертывание проходит в четыре фазы. В первой фазе образуется протромбиназа - сложный комплекс - фермент, способствующий переходу протромбина в тромбин (вторая фаза). Третья фаза - образование фибрина из фибриногена под влиянием тромбина. Затем происходит 4-я фаза - ретракция или уплотнение сгустка.


Противосвертывающие системы или механизмы


Вещества, которые растворяют тромб, оказывая фибринолитическое действие, и вещества, препятствующие свертыванию крови называются антикоагулянтами.

Самый мощный антикоагулянт организма - это антитромбин III, который содержится в крови в концентрации 0,3-0,4 г/л. Он ингибирует активность всех факторов внутреннего механизма образования протромбиназы. Полагают, что антитромбин-III необходим для активности гепарина (в его отсутствие гепарин не проявляет свой эффект).

Для практических целей используются искусственные антикоагулянты, в том числе прямого действия, непосредственно нарушающие свертывание крови (например, цитрат натрия) и непрямого действия, блокирующие в печени синтез коагулянтов (например, препараты дикумарин, пелентан).



Случайные файлы

Файл
27797-1.rtf
169326.rtf
16651-1.rtf
136792.rtf
11861-1.rtf