Иммунология, которой нас обучают вирусы (8862)

Посмотреть архив целиком

Иммунология, которой нас обучают вирусы

Zinkernagel R.M. Immunology taught by viruses

Выживание вирусов зависит от выживания чувствительных к ним хозяев. Иммунная система позвоночных и вирусы выработали, следовательно, взаимно комплементарные грани. Взаимоотношения между вирусом и хозяином, находящимися в равновесии друг с другом, показывают, что понятия иммунологической специфичности и памяти, лучше всего определять в биологических терминах и, что зрелая иммунная система не различает между «своим» и «чужеродным». Скорее В-клетки распознают «шаблон» антигена, в то время, как Т-клеточные ответы зависят от локализации, путей распространения и скорости накопления антигена внутри лимфатических органов.

Исторически иммунология развивалась из исследований по патогенезу и предотвращению инфекционных заболеваний (1). Необходимость в очищенных антигенах, которые до недавнего времени не были доступны непосредственно из инфекционных агентов, приводила к использованию в иммунологии модельных антигенов. Ответы на модельные антигены: белки, гаптены и синтетические олигопептиды, являлись инструментами при выявлении многих основополагающих правил (законов) в развитии иммунного ответа (2, 3); однако, обобщения на основе таких результатов, могут оказаться не совсем верными, поскольку такие ответы не являются важными для выживания хозяев. Понятия специфичности, памяти и толерантности, ключевые параметры иммунного ответа, теперь могут быть пересмотрены вновь, уже для инфекционных агентов, благодаря громадному методическому прогрессу в биохимии, молекулярной биологии, эмбриологии и физиологии животных. Эти параметры обобщаются здесь для того, чтобы прийти к общей концепции иммунобиологии, которая отражает коэволюционное равновесие, достигнутое между иммунной системой и вирусами с целью обеспечения выживания обоих, и вируса, и хозяина (4-10). Представлены три основных сценария: (1) иммунитет доминирует над цитопатическими вирусами, (2) нецитопатические вирусы доминируют над иммунной системой, (3) оба сценария тонко сбалансированы во время острой или хронической инфекции (5, 11-15, рис. 1). На природу взаимодействия влияют параметры вируса, такие как цитопатогенность, скорость накопления, тропизм к клеткам и тканям, чувствительность к другим механизмам устойчивости (например, к интерферонам) и наличие хозяев. А также переменные самой иммунной системы, включающие специфичность, скорость развития и продолжительность гуморального и клеточного иммунного ответа (1, 4-10) вместе с неспецифическими эффекторными механизмами, такими как комплемент, гормоноподобные факторы (интерлейкины) и фагоциты.

Специфический гуморальный иммунитет опосредуется антителами, которые продуцируются плазматическими клетками и поступают в кровь. Плазматические клетки, в свою очередь, происходят из В клеток (предшественников) (1, 9,12-16). Такие антитела распознают конформационные детерминанты в белках, углеводах, многомерных (particulate) антигенах (таких как вирусы и бактерии), на слизистых оболочках и в крови. Однако, за исключением мест повреждений, антитела не могут проникать в плотные культуры. Клеточный иммунитет опосредуется Т клетками, дифференцирующимися в тимусе и несущими Т клеточные рецепторы, специфичные к небольшим пептидам, которые представлены молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС) (17, 18). Пептиды, выделяющиеся из внутренних белков, компонентов самой клетки или инфицированной вирусом клетки, представляются, как правило, комплексами МНС 1 класса. Они распознаются CD8+ Т клетками, способными разрушать клетки с помощью цитотоксического эффекта или высвобождением цитокинов (возможны оба механизма, действующие одновременно). Пептиды, выделяющиеся из белков, подвергнутых фагоцитозу, и которые находятся в организме хозяина или происходят из инфекционного агента, расщепляются и представляются молекулами МНС 2 класса. Такие пептиды распознаются высвобождающими цитокин CD4+ Т хелперными клетками, которые обычно не являются литическими. Благодаря распознаванию, зависящему от молекул МНС, Т клетки наблюдают за изменениями в состоянии клеток организма. Такие их характеристики, вместе со способностью к постоянной рециркуляции, а после их активации к переселению в периферические органы, делает Т клетки хорошо подготовленными для наблюдения за целостностью клеток в твердых тканях. Специфическое распознавание антигена антителами и Т клетками обычно инициирует мощные неспецифические эффекторные механизмы, которые контролируют и устраняют инфекционные агенты с помощью активации комплемента, привлечения клеток, отвечающих за воспалительные процессы, фагоцитоза, разрушения клеток или вмешательства в функциональную деятельность клетки (1).

Важные эффекторные механизмы для восстановления после первичной инфекции, устойчивости против повторной инфекции или защиты физиологически иммуно-дефицитного потомства, обобщены в Таблице 1. Распространение цитопатических вирусов наиболее эффективно останавливается с помощью растворимых диффундирующих антивирусных интерлейкинов (19), препятствующих репликации вируса. Это сообщает окружающим клеткам способность противостать как репликации вируса, так и прямому повреждению клеток, который приносит вирус. Распространение нецитопатических вирусов останавливается с помощью CD8+ цитотоксических Т клеток (CTLs), которые разрушают инфицированные клетки хозяина до того, как вирус успевает произвести потомство (вторичные вирусные частицы). Такой механизм также высвобождает вирусные антигены, которые индуцируют Т хелперный и антительный ответы. Из-за того, что протективный цитотоксический Т клеточный ответ вызывает повреждения в инфицированных клетках хозяина, равновесие между скоростью распространения вируса и кинетикой Т клеточного ответа будет предопределять либо иммунную защиту, то есть выведение вируса из организма, или иммунопатологию. Нейтрализующие антитела очень эффективны при предотвращении повторной инфекции и против гематогенного (через кровь) распространения вируса (16).

Специфичность

Специфичность к антигену определяется силой взаимодействия между антителами и трехмерной структурой белка или углевода (11-15, 20, 21), а также между Т клеточными рецепторами и комплексами пептида с молекулами МНС (22). Хотя эти параметры возможно измерить in vitro, часто неясно, как можно их связать с защитой против инфекционных агентов или токсинов in vivo. Следовательно, специфичность лучше всего определяется по действию, то есть по способности антител или Т клеток распознавать различные структуры – пептиды или важные антигены инфекционных агентов, например, различные серотипы вируса, не обладающие способностью вызывать перекрестное взаимодействие антител – имеющие значение для выживания хозяина. Определение термина специфичность зависит от метода ее измерения. Нейтрализующая активность in vitro против вируса обычно хорошо соотносится с протективной способностью in vivo и зависит от аффинности (авидности) антител в пределах от 108 до 1010 л/моль (11-15, 20). Напротив, методы, в которых исследуют связывание антител с антигеном, могут обнаруживать аффинности более низкого значения (вплоть до 106 л/моль), а соответствующие корреляции менее значимы. Протективную специфичность Т клеток на основе анализа in vitro определить еще труднее, поскольку аффинность при таком взаимодействии не может быть измерена простым и доступным способом (17, 22). Тем не менее, исследования предполагают, что функциональные характеристики Т клеток in vivo измеряются значительно точнее по сравнению со многими методами in vitro, такими как включение Н3-тимидина в качестве меры Т клеточной пролиферации, или высвобождение интерлейкинов в супернатанты культуры клеток (23). Таким образом, можно говорить о том, что иммунобиологическую специфичность лучше всего оценивать непосредственно in vivo. Для антител – по присутствию или отсутствию перекрестной защиты (11-15), для перекрестно реагирующих или специфических хелперных CD4+ Т клеток – по способности к переключению ответа антител с IgM на IgG или по активации макрофагов (1) и для CD8+ (CTLs) цитотокических Т лимфоцитов – по уменьшению титров вируса и защите от иммунопатологического повреждения клеток твердых тканей и органов хозяина (24, 25). Однако, точная природа протективного ответа или ключевого параметра такого ответа часто неизвестна. Например, там, где происходит цитолиз Т клетками, выделяется интерлейкин и вырабатываются антитела, какой механизм является самым важным? При выработке антител, что является самым существенным, аффинность антитела (связывание одного антитела с одним антигенным сайтом), авидность антитела (объединенная связующая сила взаимно переплетенных сайтов антигена и антител) или концентрация антител в сыворотке, культуре? Какова роль соматических мутаций в молекуле антитела и их влияние на иммунную защиту?

Зародышевые антитела и аффинное созревание. Цитопатические вирусы не должны быть слишком успешны в уничтожении своих хозяев, иначе они подвергают опасности свое собственное выживание. Благодаря такой совместной эволюции остается открытым вопрос, развивались ли гены зародышевых антител таким образом, чтобы охватить имеющиеся в наличии специфичности, или цитопатические инфекционные агенты благодаря их большому количеству и мутациям адаптировались к огромному иммунологическому разнообразию. Одним механизмом, посредством которого ответ антител хозяина адаптируется к инфекционным агентам, может быть аффинное созревание антител. Данный процесс имеет место при отборе соматических точечных мутаций, в большинстве случаев происходящих в области связывания специфических рецепторов IgG В клеток. Показано, что такой процесс ведет к общему увеличению аффинности/авидности IgG к гаптенам с течением времени (3-10).


Случайные файлы

Файл
neardeltalec.doc
175726.rtf
58055.rtf
ASP.DOC
82179.rtf




Чтобы не видеть здесь видео-рекламу достаточно стать зарегистрированным пользователем.
Чтобы не видеть никакую рекламу на сайте, нужно стать VIP-пользователем.
Это можно сделать совершенно бесплатно. Читайте подробности тут.