Синтетические возможности реакции Вильсмейера-Хаака-Арнольда (ref)

Посмотреть архив целиком


1. ВВЕДЕНИЕ



Синтетические возможности реакции Вильсмейера - Хаака - Арнольда

вызывают неослабевающий интерес у химиков- органиков. Использование

нового электрофильного реагента такого, как комплекс ангидрида

трифторметансульфоновой кислоты и

1-(метакрилоил)-(S)-2-метоксиметилпирролидина, позволяет сильно

расширить круг получаемых соединений.

Настоящая работа посвящена синтезу

3-метил-1-фенилтетрагидрохинолин-4-она. Это соединение относится к

классу 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, некоторые из которых являются

антигипертензивными средствами, а также антагонистами окситоцина и

вазопрессина.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР


2.1 Использование (S)-2-метоксиметилпирролидина

в асимметрическом синтезе

Уже достаточно большой промежуток времени (S)-2-метоксиметилпирролидин

(SMP)и его энантиомер являются одними из наиболее важными реагентами в

асиметрическом синтезе с очень широким кругом применения. Спектр

соединений, получаемых посредством асиметрического синтеза с SMP

настолько многообразен, что отобразить все различные пути его применения

практически невозможно, ниже предлагаются лишь основные.

2.1.1 Асимметрический синтез с использованием

(S)-2-метоксиметилпирролидинаминонитрилов

Диапазон соединений, которые можно получить данным методом довольно

широк, но этим методом чаще получают a-гидроксикетоны. После

депротонации SMP-аминонитрила литийизопропиламидом в тетрагидрофуране,

соответствующий анион может взаимодействовать с различными альдегидами

при температуре -78њС. Реакция осуществляется с неплохим выходом до 55

%, повышение чистоты данного энантиомера достигается перекристаллизацией

продукта и обычно привышает 95 % [1].

Интересна с точки зрения продуктов и следущая реакция. Цианогруппа

a-аминонитрила может подвергаться нуклеофильной атаке

металлоорганического реагента. Реакция происходит с диастереометрической

чистотой и носит название бриллиантовой [1]:


2.1.2 Асиметрический синтез с использованием (S)-2-

метоксиметилпирролидиненаминов


Удобным методом получения различного рода оптически активных замещенных

циклогексанонов является присоединение по Михаэлю SMP-енаминов к

акцепторам Кневенагеля. Реакции, как правило, протекают с хорошими

выходами ( до 81 % ) и великолепной стереоселективностью [1]:

Следовало ожидать и возможность протекания реакции Манниха. К сожалению,

энантиоселективность оставляет желать лучшего, но при этом реализуются

неплохие выходы. Диастереоселективное восстановление продукта дает

g-аминоспирт с избытком транс изомера, что, несомненно, является плюсом

данной реакции [1]:


2.1.3 Асимметрический синтез с использованием (S)-2-

метоксиметилпирролидинамидами

Синтетические возможности реакций с SMP-амидами успешно демонстрируются

различными исследовательскими группами. Реакция так называемого

пинаколинового кросс-сочетания SMP-амидов, содержащих карбонильную

группу, с ароматическими альдегидами имеет место в присутствии

трихлорида ванадия. Взаимодействие протекает с образованием син

1,2-диола с диастереометрическим соотношением 91:1 и

энантиоселективностью свыше 84% [2]:

Несомненно, интересной реакцией является стереоселективное присоединение

тиокарбоксильной кислоты к 1-(метакрилоил)-(S)-2-метоксиметилпирролидину

с образованием соответствующего михаэлевского продукта

1-[3-(ацилтио)-2-метилпропионил]-(S)-2-метоксиметилпирролидина.

Взаимодействие протекает с выходом 79-94 %, путем кислотного гидролиза

продукта можно получить (R)-3-меркапто-2-метилпропионовую кислоту [3]:


2.1.4 (S)-2-метоксиметилпирролидин в реакциях

[4+2]-циклоприсоединения


Поскольку возможности рекции Дильса-Альдера неисчерпаемы, то надо

думать, что данный метод действительно открывает огромные синтетические

возможности .

(S)-2-метоксиметилпирролидин, например, также является полезным

реагентом в реакциях [4+2]- циклоприсоединения. Взаимодействие

3-[(S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]бутадиен-1,3 с различными

2-арил-1-нитроэтенами приводило после гидролиза к

5-арил-2-метил-замещенному 4-нитроциклогексанонам с великолепной

энантиомерной чистотой продукта: 95-99% и с высокой

диастереоселективностью: 75-95 % [1]:


2.2 Реакция Вильсмейера-Хаака-Арнольда

Реакция Вильсмейера-Хаака-Арнольда представляет собой удобный метод

формилирования активированных ароматических соединений, а также метод

получения замещенных коричных альдегидов из соответствующих стиролов и

a-хлоренаминов из кетонов. Первое упоминание об этой реакции встречается

в работах Димрота и Зеприца [4], но в качестве формилирующего агента

авторы использовали комплекс форманилида с РОСl3 и положительные

результаты получили только с резорцином. Оптимальный реагент был

предложен Вильсмейером [5] и представлял собой комплекс диметилформамида

либо N-метилформанилида с оксихлоридом фосфора.


2.2.1 Механизм образования, строение и реакционная

способность реагента Вильсмейера-Хаака


Современные представления о механизме образования комплекса

диметилформамида с кислотами Льюиса отражает схема 1 [6]. Первоначально

через стадию неустойчивого переходного состояния I образуется соединене

II, представляющее собой сольватно-разделенную ионную пару. В дальнейшем

оно может, в зависимости от электрофильности группы X, претерпевать

превращение в хлорометилениминиевую соль IV. Классический реагент

Вильсмейера-Хаака, содержащий в качестве кислоты Льюися оксихлорид

фосфора, находится приемущественно в форме IV, тогда как комплекс

диметилформамида с тионилхлоридом присутствует в реакционной смеси в

форме II [7].

схема 1


В промышленности в качестве кислоты Льюиса используют более дешевый

фосген, реагирующий с диметил формамидом с выделением СО2 и образованием

соли V [8]:

(СH3)2N+=CH-O-COCl Cl- (СH3)2N+=CH-Cl Cl- +CO2

V

Фосген является более слабой кислотой Льюиса, чем оксихлоридфосфора,

комплекс диметилформамида с ним менее реакционноспособен, слабее

растворим в органических растворителях, чем с РОСl3, и применение

фосгена в синтезе объясняется исключительно его дешевизной.

В работе [9] в качестве формилирующего агента был предложен комплекс

диметилформамида и ангидрида трифторметансульфоновой кислоты:


Соль VI обладает более высокой реакционной способностью, чем

классический реагент: использование ее позволяет вводить в реакцию такие

инертные к обычному реагенту субстраты, как 1,3,5-триметилбензол и

нафталин.

В качестве амида, помимо диметилформамида (ДМФА), часто используют

предложенный еще Вильсмейером N-метилформанилид. Как показали более

поздние исследования, активность комплекса с последним несколько выше,

чем с ДМФА [10], причем введение електронакцепторных заместителей в

фенильное кольцо снижает выход целевого продукта, хотя и повышает

электрофильность реагента. Авторы объясняют это тем, что при снижении

нуклеофильности амида, образование иминиевой соли происходит не

полностью. Наиболее активными реагентами в реакции являются комплексы

N,N-дизамещенных тиоформамидов [11]. Этому факту трудно найти объснение,

поскольку реагирующая частица в комплексах амидов и тиоамидов одна и та

же. Возможно, в случае тиоамидов из-за более высокой нуклеофильности

атома серы образование иминиевой соли протекает полностью, тогда как в

соединении IV в результате диссоциации всегда присутствует исходный

амид.

В качестве растворителей в реакции обычно используют хлорированные

углеводороды: дихлорэтан, хлористый метилен, хлороформ, хлорбензол и

т.д. Применение растворителей ограничивается термической стабильностью

комплекса, который разлагается при длительном нагревании выше 80њC.

Часто реакцию проводят вообще без растворителя, используя избыток ДМФА,

хотя в этом случае активность реагента снижается из-за образования

соединения VII:


2.2.2 Реакции хлорометилениминиевых солей с

ароматическими соединениями

Комплекс ДМФА с оксихлоридом фосфора гладко реагирует с активированными

ароматическими соединениями [12]:

Нафталин и полиметилбензолы в реакцию не вступают. После гидролиза

образующихся бензилиминиевых солей выделяются замещенные бензальдегиды

[14]. Полизамещение в ароматическом ряду обычно не наблюдается, так как

входящая группа является сильным акцептором электронов и дезактивирует

кольцо. Описано лишь два случая дизамещения в реакции

Вильсмейера-Хаака-Арнольда: с N,N,3,5-тетраметиланилином [12] и азуленом

[13].


Пятичленные гетероциклические соединения (пиррол, фуран, тиофен и их

производные) легко вступают в реакцию с иминиевыми солями; замещение

происходит обычно в то же положение, что и в других электрофильных


Случайные файлы

Файл
46732.rtf
163556.rtf
22635-1.rtf
64383.rtf
71292.rtf




Чтобы не видеть здесь видео-рекламу достаточно стать зарегистрированным пользователем.
Чтобы не видеть никакую рекламу на сайте, нужно стать VIP-пользователем.
Это можно сделать совершенно бесплатно. Читайте подробности тут.