Системное воспаление как результат первичных нарушений обмена липопротеинов, развития гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии (93820)

Посмотреть архив целиком












Реферат на тему:

«Системное воспаление как результат первичных нарушений обмена липопротеинов, развития гиперхолестеринемиии и гипертриглицеридемш»


Системное воспаление как результат первичных нарушений обмена липопротеинов, развития гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии


Роль дисфункции эндотелия, вызванной нарушением обмена ЛП, в развитии воспаления в стенке сосуда отчетливо проявилась в условиях применения статинов. Показано, что введение симва-статина мутантным мышам с генетическим дефицитом апоЕ, содержащимся на атерогенной диете, способствовало сохранению продукции N0 стенкой сосуда, значительно ослабляло выраженность лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия и уменьшало размер зоны некроза миокарда в условиях ишемии и репер-фузии [238]. Применение симвастатина у пациентов с ГХЕ и стабильным течением ИБС также приводило к угнетению воспаления, что проявлялось уменьшением экспрессии моноцитами молекул адгезии СВПЬ. Исходно она была повышена на 92 %, а после лечения симвастатином (20—40 мг в сутки) в течение 8—10 нед уменьшилась на 33 % в прямой корреляции с уменьшением содержания ЛПНП в плазме. Однако эти данные не явились подтверждением наличия у симвастатина прямого противовоспалиЭТ-1 вначале описали как продукт метаболизма исключительно эндотелиоцитов, а затем показали, что он высвобождается также макрофагами и ГМК, обильно представленными в стенке сосудов, пораженных атеросклерозом. Стимулятором для высвобождения ЭТ-1 является как прямое действие окисленных ЛПНП, различных цитокинов и факторов роста, так и устранение угнетающего действия N0 [140].

Повреждение стенки сосуда, в частности при проведении ангиопластики, сопровождается повышением интенсивности провоспалительных изменений, характерных для атерогенеза. Хотя воспаление является неотъемлемым компонентом процесса заживления тканей после механического повреждения, избыточный его характер вызывает образование неоинтимы и развитие стеноза. Решающую роль в репаративных процессах в стенке сосуда после механического повреждения играют макрофаги; непосредственно после вмешательства отмечают быструю активацию моноцитов с усилением экспрессии адгезивного комплекса СВ11Ь/СО18 параллельно с увеличением экспрессии эндотелиоцитами 1САМ-1 и появлением в крови их растворенной формы. Выраженность этих изменений через 48 ч после ангиопластики тесно коррелирует с возникающим в отдаленные сроки уменьшением просвета сосуда на ангиограммах [124]. Применение ли-посомального клодроната, который угнетает рост макрофагов в культуре, сопровождалось значительным угнетением образования неоинтимы у кроликов и крыс с ГХЕ после баллонногоповреждения сонной артерии, хотя и не оказывало влияния на эндотелиоциты и ГМК. Этот эффект сочетается с уменьшением количества циркулирующих моноцитов, выраженности макро-фагальной инфильтрации, пролиферации ГМК, образования ИЛ-1р, продукции и активности ММР в поврежденных артериях [53]. Аналогичный эффект отмечали и после применения противовоспалительного цитокина ИЛ-10 [75].

Активация и адгезия лейкоцитов к эндотелию с последующей их пенетрацией в стенку и накоплением в субэндотелии являются важнейшими этапами воспалительной реакции. Аналогичные изменения являются начальной стадией и атеросклеротического повреждения стенки сосуда, что патогенетически объединяет эти два процесса. Под влиянием воспалительных цитокинов типа ИЛ-1, ИЛ-4, ФНО-а, 1РМ-у, ЛПС и окисленных ЛПНП на эндотелии происходит возрастание экспрессии молекул адгезии для моноцитов — УСАМ-1 и 1САМ-1, что является показателем активации эндотелия и наличия локального воспалительного процесса [157]. В культуре эндотелиоцитов аорты человека, стимулированной ИЛ-1 в течение 6 ч, экспрессия УСАМ-1 увеличилась в 8,2 раза, Е-селектина - в 14,7 раза, адгезия моноцитов к эндотелиальному монослою возросла на 48 % [163].

Одним из важнейших факторов, запускающим при воспалении трансэндотелиальную миграцию моноцитов, является активирующее действие нейтрофилов на клетки эндотелия. В результате этого стимулируется продукция и высвобождение эндоте-лиоцитами МСР-1 и повышается хемотаксическая активность моноцитов, что способствует их рекрутированию в стенку сосуда. Так, супернатант среды с нестимулированными эндотелиоцитами лишь незначительно (на 20 %) повышал хемотаксическую активность моноцитов, а среды, в которой находилась сочетан-ная культура эндотелиоцитов и нейтрофилов, характеризовался резкой стимуляцией продукции МСР-1 и существенно усиливал хемотаксис моноцитов. Продукция и высвобождение МСР-1 эндотелиоцитами при взаимодействии с нейтрофилами выражены примерно в такой же степени, как и после активации ФНО-а [263].

Однако, в отличие от типичного острого воспалительного процесса, атеросклеротическое поражение стенки сосуда начинается с селективной адгезии и трансэндотелиальной миграции моноцитов. Это определяется гиперэкспрессией на эндотелии молекул адгезии УСАМ-1, которые взаимодействуют с лигандом интеином УЬА-4 (очень поздний антиген), экспрессируемым исключительно моноцитами, но не нейтрофилами. Экспрессия на ндотелии УСАМ-1 и адгезия моноцитов индуцируется цитокинами типа ИЛ-1 и ФНО-а и осуществляется посредством активации фактора ОТ-кВ. Однако для полной индукции гена УСАМ-1 необходимо участие и других факторов транскрипции типа 1РЫ-у, которые действуют синергично с фактором NР-кВ в активации генов типа 1КО5 и УСАМ-1, индуцируемых цитокинами.

С другой стороны, стимуляция клеток эндотелия провоспалительными цитокинами приводит к вторичной активации нейтрофилов с усиленной продукцией СОР и повреждением эндотелиоцитов. Нейтрофилы высвобождают большое количество СОР как в сочетанной культуре с активированными эндотелиоцитами, так и под действием их супернатанта, что свидетельствует о гуморальном механизме передачи сигнала. Эта реакция угнетается антителами к гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору (СМСР) и блокаторами рецепторов РАР соответственно на 50 и 70 %. На этом основании было сделано заключение, что активированные эндотелиоциты регулируют функцию нейтрофилов в большей степени посредством высвобождения СМСР и РАР. Последний остается связанным с клетками эндотелия; он распознается нейтрофилами, входящими в контакт с ними, и инициирует взаимодействие СО11Ь/СО18 -молекул адгезии нейтрофилов с 1САМ-1 эндотелиоцитов с последующей адгезией и миграцией нейтрофилов в стенку сосуда [263]. Помимо этого, РАР активирует макрофаги с усиленной продукцией СОР и развитием оксидантного стресса.

Воспалительные медиаторы не всегда секретируются в среду и могут оставаться фиксированными на поверхности активированных клеток. Однако в любом случае они имеют единый механизм действия - посредством связывания со специфическими белковыми рецепторами на поверхности клеток-мишеней [263]. В частности, экспрессированный эндотелиоцитами РАР остается ассоциированным с мембраной эндотелиоцитов и распознается лейкоцитами, которые входят в контакт с эндотелием. В результате лейкоциты усиленно экспрессируют молекулы адгезии - интегрины СО11ЫСВ18, которые взаимодействуют с лигандом 1САМ-1 на эндотелиоцитах, что приводит к адгезии и трансмиграции лейкоцитов. Параллельно активированные клетки эндотелия продуцируют аденозин, который обладает противовоспалительным потенциалом и угнетает активацию нейтрофилов, их адгезию к эндотелию и высвобождение СОР.

Инактиватор РАР — РАР-ацилгидролаза (РАР-АН), продуцируемая моноцитами, макрофагами, тромбоцитами и эритроцитами, обладает противовоспалительным и антиатеросклеротическим действием. Показано, что после трансфекции гена человеческого РАР-АН с помощью аденовируса мышам с отсутствием апоЕ и ГХЕ и увеличения ее концентрации в плазме в 3,5 раза содержание аутоантител к модифицированным ЛПНП уменьшилось в 2,4 раза; при этом содержание в плазме общего ХС не изменилось. Через 2 нед после удаления в этих условиях эндотелия сонной артерии накопление в ее стенке окисленных ЛПНП было уменьшено на 82 % по сравнению с контрольными животными, макрофагов - на 70 %, ГМК - на 84 %; общая площадь неоинтимы была уменьшена на 77 % [219].

Для атеросклеротической бляшки, как на наиболее ранних этапах развития, так и этапе «нестабильности», характерно наличие Т-лимфоцитов. Их активация сопровождается высвобождением 1РМ-у и последующим изменением функциональных свойств эндотелиоцитов, включая экспрессию антигена МНС II типа. 1РМ-у способен индуцировать клеточную экспрессию УСАМ-1 только в сочетании с высокой базальной активностью ЫР-кВ, что характерно для ГМК, но не эндотелиоцитов. Поэтому изолированно 1РК-у не вызывает гиперэкспрессии молекул УСАМ-1 на эндотелиоцитах, но он необходим для ее осуществления при действии других цитокинов, таких как ИЛ-1 и ФНО-а, и экспрессия Х^АМ-! в артериях пересаженного сердца у мышей с генетическим отсутствием 1РМ-у резко ослаблена. Эти данные свидетельствуют о патогенетической роли активированных ТЫ-лимфоцитов, локализующихся в атеросклеротической бляшке и являющихся главным продуцентом 1РК-у.

Значимость Т-лимфоцитов и продуцируемого ими 1РК-у в развитии воспалительного ответа в условиях ГХЕ показана также при содержании на атерогенной диете мышей с генетическим отсутствием 1РМ-у. Если у нормальных мышей в этих условиях отмечали значительное усиление адгезии и трансмиграции лейкоцитов, развитие локального оксидантного стресса и выраженного воспалительного ответа, то у животных без 1РМ-у эти реакции отсутствовали. Активность воспалительного ответа у этих мышей значительно возрастала после восстановления продукцииТак как активирующим действием на NР-кВ, помимо цитокинов, обладают другие продукты атерогенеза (минимально окисленные ЛПНП и АСЕк), вполне возможным является синергичность их действия с действием 1РМ-у. Это означает, что при ГХЕ или СД, то есть в условиях, когда происходит перманентная минимальная активация ОТ-кВ, клетки эндотелия становятся значительно более чувствительными к действию 1Р1Ч-у, которое реализуется в экспрессии УСАМ-1 [40].


Случайные файлы

Файл
177051.rtf
72406-1.rtf
92867.rtf
14246.rtf
7508-1.rtf




Чтобы не видеть здесь видео-рекламу достаточно стать зарегистрированным пользователем.
Чтобы не видеть никакую рекламу на сайте, нужно стать VIP-пользователем.
Это можно сделать совершенно бесплатно. Читайте подробности тут.