Роль ожирения как фактора, связывающего воспаление, инсулинорезистентность, атеросклероз и ишемическую болезнь сердца (93672)

Посмотреть архив целиком



Реферат на тему:


«Роль ожирения как фактора, связывающего воспаление, инсулинорезистентность, атеросклероз и ишемическую болезнь сердца»



Ожирение — значительно больше, чем косметическая проблема, так как оно резко повышает риск развития кардиальной патологии. Ожирение рассматривают в настоящее время как ведущий механизм патогенеза МС и как фактор, способствующий развитию проатерогенных нарушений обмена липидов и углеводов. Проблеме ожирения в последние годы уделяют особое внимание в связи с его чрезвычайно высокой распространенностью и наличием отчетливых корреляционных связей с основными факторами патогенеза ИНЗ СД, атеросклероза и ИБС.

Представления о прямой патогенетической связи между ожирением и ИР базируются на том, что признаки ИР выявлены примерно у 75 % пациентов с ИМТ более 25 кг/м2 и абдоминальным ожирением, а уменьшение массы тела сопровождается повышением толерантности к глюкозе и снижением уровня инсулина. Установлено, что потеря 10-15 % массы тела у лиц с ожирением сопровождается повышением чувствительности к инсулину, уменьшением выраженности гиперинсулинемии в сочетании со значительным снижением риска развития ИБС.

Как уже упоминалось, причины ИР более «липоцентричны», чем «глюкоцентричны», и у лиц с ИНЗ СД значительно нарушена динамика обмена липидов, повышен уровень циркулирующих СЖК и ТГ, происходит выраженное отложение жира в различных тканях, включая скелетные мышцы. Предполагают, что избыточное накопление липидов в мышцах и других тканях играет ведущую роль как в этиологии ИР, так и в нарушении функции клеток поджелудочной железы.

Неоднократно показано, что содержание ТГ в скелетных мышцах находится в обратной зависимости от чувствительности к инсулину в целом по организму. При этом основная роль в развитии ИР принадлежит липидам, содержащимся непосредственно в миоцитах, тогда как ИМТ, общее содержание жировой ткани в организме менее достоверно коррелирует с выраженностью ИР. Так, в одном из исследований у пациента с резко выраженным ожирением (ИМТ 32,8 кг/м2), но с низким содержанием липидов в миоцитах отмечена высокая чувствительность к инсулину, тогда как пациент с ИМТ, равным 18,9 кг/м2, но с резким накоплением липидов в миоцитах характеризовался максимальной ИР.

Также показано, что на протяжении 3 ч после инфузии интралипида/гепарина не отмечали признаков снижения чувствительности к инсулину. Они появлялись не ранее чем через 3,5 ч и становились очевидными только после 5,5 ч, когда скорость удаления глюкозы и интенсивность синтеза гликогена уменьшались на 40-50 %. При этом содержание липидов в портняжной мышце на протяжении 5 ч практически не изменилось, и только через 5 ч оно увеличилось на 60 % в сочетании со снижением содержания в миоцитах глюкозо-6-фосфата. Эти данные свидетельствовали о том, что эффект СЖК осуществлялся посредством угнетения захвата и фосфорилирования глюкозы. Показано также, что ограничение питания у крыс с ожирением сопровождалось значительным уменьшением содержания ТГ в мышцах, печени и поджелудочной железе наряду с резким возрастанием чувствительности к инсулину и толерантности к глюкозе.

Тем не менее, ряд данных свидетельствует о том, что накопление ТГ в миоцитах — это не механизм, а только суррогатный маркер наличия другого фактора - накопления ацил-КоА, непосредственно ответственного за снижение чувствительности к инсулину. Показано, что возрастание содержания ТГ в плазме сопровождается повышением уровня ацил-КоА в миоцитах с уменьшением захвата ими глюкозы, а между содержанием ацил-КоА в миоцитах и чувствительностью к инсулину в целом организме существует тесная обратная зависимость.

Возрастание концентрации ацил-КоА в миоцитах связано со снижением их способности окислять СЖК, что закономерно отмечается у лиц, склонных к ожирению, развитию ИНЗ СД, а также наблюдается при денервации скелетных мышц. Предполагают, что это приводит к угнетению способности 1К8-1 активировать транслокацию СЫ1Т4 на клеточную мембрану.

Помимо этого, возрастание уровня СЖК в плазме сопровождается увеличением содержания ТГ в (3-клетках поджелудочной железы и выраженным нарушением их функции и структуры. Этот эффект отмечают у крыс с наследственным ожирением в возрасте после 5 нед, а содержание этих животных на ограниченной диете значительно уменьшает выраженность ГЛЕ, накопление липидов в (3-клетках, способствует восстановлению их функции и предупреждает развитие гипергликемии.

Показано, что основным механизмом липотоксического действия на р-клетки является медиируемая жирными кислотами гиперэкспрессия 11ЧО5 и/или образование церамида.

Важнейшим механизмом возрастания содержания СЖК в крови как в состоянии ППЛ, так и натощак является потеря чувствительности жировых клеток к антилиполитическому действию инсулина, что закономерно отмечают при развитии ИНЗ СД. Это приводит к липотоксическому поражению (3-клеток, усилению ИР скелетных мышц и гепатоцитов с резким ослаблением угнетающего действия инсулина на продукцию глюкозы и ЛПОНП. Печень превращается в «фабрику, продуцирующую жиры», способствуя возрастанию выраженности ГТЕ. Параллельно снижается способность гепатоцитов связывать инсулин, что является важнейшим механизмом развития гипер-инсулинемии. Одним из наиболее эффективных фармакологических мер предупреждения ИР и ИНЗ СД является применение глитазонов, которые через РРАКу способствуют созреванию адипоцитов и повышают их способность накапливать ТГ. Благодаря этому уменьшается содержание ТГ в скелетных мышцах, печени и поджелудочной железе и устраняется их липотоксическое действие.

Предполагают, что одной из возможных причин развития реакций, лежащих в основе ИР, являются нарушения в сигнальной системе лептина, прежде всего, снижение чувствительности к нему. Это приводит к гиперфагии, снижению интенсивности окисления липидов, повышению уровня ТГ в крови, ИР и ожирению, тогда как применение лептина у нормальных животных оказывает прямо противоположное действие. Механизмы действия лептина остаются неизученными, и предполагают, что они тесно связаны с активацией симпатической нервной системы. Показано, что у грызунов с отсутствием продукции лептина или его рецепторов резко снижена симпатическая активность в сочетании с развитием ИНЗ СД [199].

Причина, по которой ожирение рассматривают в числе важнейших факторов риска развития ИР, ГЛЕ, ИНЗ СД и атеросклероза связана с тем, что метаболическая активность жировой ткани играет существенную роль в регуляции чувствительности к инсулину. У лиц с ожирением отмечают достоверно повышенный уровень ТГ в плазме натощак и увеличение длительности ППЛ. Это происходит несмотря на возрастание скорости гидролиза ТГ и захвата СЖК жировой тканью и определяется более выраженным высвобождением инсулина и более ранней активацией А8Р. Для лиц с ожирением характерна более интенсивная начальная фаза (0-90 мин) высвобождения А8Р из подкожной жировой ткани, совпадающая с ускоренным клиренсом ТГ. Об этом свидетельствует сильная положительная зависимость между ИМТ и высвобождением жировой тканью А5Р как натощак, так и на протяжении 90 мин ППЛ, захватом СЖК жировой тканью и содержанием инсулина в плазме.

Зависимость между ожирением и ИР может опосредоваться нарушениями обмена липидов крови, и у лиц с ожирением между выраженностью ИР и степенью дислипидемии наблюдают отчетливую зависимость. Это связано с потерей чувствительности к инсулину как гепатоцитов с растормаживанием синтеза ЛПОНП, как и ЛПЛ, результатом чего является ГТЕ. У подростков с ожирением в 2-7 раз выше вероятность повышения уровня общего ХС и ТГ, в 12,6 раза выше вероятность развития гиперинсулинемии [303].

Так как после приема пищи СЖК, транспортируемые в виде ТГ ХМ, распределяются между жировой тканью, скелетными мышцами и печенью, то усиленный их захват жировой тканью будет означать уменьшение доставки к печени. В результате этого секреция ею апоВ ЛП (ЛПОНП и ЛПНП), содержание в крови ТГ и ХС могут оставаться в норме. Таким образом, подкожная жировая ткань у лиц с ожирением осуществляет более эффективный клиренс ТГ и захват СЖК, чем у лиц без ожирения. Это позволяет рассматривать увеличенный ответ инсулина и А8Р, усиленный захват адипоцитами СЖК при жировой нагрузке как физиологическую защитную реакцию. В результате не увеличивается доставка СЖК к печени и скелетным мышцам, поддерживается нормальный уровень апоВ ЛП в плазме и предупреждается развитие ИР. При срыве этой реакции у лиц с ожирением, несмотря на усиленный захват СЖК жировой тканью, замедляется клиренс ТГ, и потому значительная их фракция перераспределяется мышцам и печени, сопровождаясь увеличением синтеза ЛПОНП, снижением чувствительности скелетных мышц к инсулину и развитием ИР.

Одним из важнейших адипокинов, то есть гормонов, продуцируемых адипоцитами, является резистин, который получил название по способности вызывать развитие ИР и лежать в основе связи между ожирением и СД. Применение антител к резистину восстанавливает чувствительность к инсулину и снижает уровень глюкозы в крови. Резистин продуцируется, главным образом в белой жировой ткани, однако его обнаруживают в значительных количествах в крови и потому могут относить к циркулирующим эндокринным факторам. У мышей с ожирением уровень резистина в крови значительно повышен и нормализуется под действием агониста РРАКу розиглитазона. Установлено, что резистин оказывает прямое активирующее действие на эндотелий, и инкубация с ним эндотелиоцитов сопровождалась усиленной продукцией ЭТ-1, а также резко выраженной экспрессией молекул адгезии УСАМ-1 и МСР-1 без сопутствующих изменений продукции N0. Это позволило заключить, что резистин принимает непосредственное участие в развитии сердечно-сосудистых осложнений при ожирении и МС Высокое пищевое потребление жира способствует накоплению жировой ткани, и этот процесс определяется способностью СЖК активировать РРАКк, регулирующие адипогенез. Показано, что такие агонисты РРАК.8, как насыщенные, мононенасыщенные, полиненасыщенные жирные кислоты и, особенно, арахидоновая кислота существенно ускоряли дифференциацию клонированных преадипоцитов. Этот эффект блокировался ингибиторами ЦОГ и имитировался карбациклином, свидетельствуя о вовлечении Р§12 и цАМФ-зависимого пути в регуляцию адипогенеза. Содержание крыс с дефицитом рецепторов Р§12 на высокожировой диете сопровождалось значительно меньшим накоплением жировой ткани по сравнению с контрольными животными [194].


Случайные файлы

Файл
159104.rtf
181617.rtf
60947.rtf
143149.rtf
5804-1.rtf




Чтобы не видеть здесь видео-рекламу достаточно стать зарегистрированным пользователем.
Чтобы не видеть никакую рекламу на сайте, нужно стать VIP-пользователем.
Это можно сделать совершенно бесплатно. Читайте подробности тут.