Роль генетичного поліморфізму цитохрому Р450 у ефективності медикаментозного лікування (93660)

Посмотреть архив целиком

Зміст


Вступ

1. Роль цитохромів Р450 в біотрансформації ліків

2. Генетичний поліморфізм цитохромів P450

3. Поняття лікарської взаємодії

4. Субстрати, інгібітори та індуктори окремих представників родини CYP450

5. Методи діагностики активності ферментів біотрансформації

6. Вплив полімормізму окремих ферментів родини CYP450 на медикаментозне лікування

Висновки

Список використаної літератури



Вступ


У прегеномну еру існувала гіпотеза, що частота генетичної варіації - це надзвичайна річ, яка може вплинути на незначну кількість ліків. Про це свідчили окремі спостереження за незвичайними відповідями хворих на загальноприйняті дози препаратів. До них слід віднести наступні приклади: тривала нервово м'язова блокада, яка з'являється при застосуванні звичайних доз сукцинілхоліну, нейротоксичність при лікуванні ізоніфзидом. і methemoglobinemia при дефіциті дегідрогенази (G6PD) глюкози-6-фосфату. що були виявлені в першій половині 20-го сторіччя.

У 1970-х і 1980-х гідроксилювання дебрісоквіну і надмірний гіпотензивний ефекти від цього препарату були пов'язані з аутосимним дефіцитом цитохрому 2D6 (CYP2D6). Починаючи з пояснення молекулярної основи поліморфізму в CYP2D6. були виявлені молекулярні основи інших моногенних мутацій.

Далі було зрозуміло, що різні наслідки біотрансформації в значній мірі обумовлені саме відмінностями в активності генів, що кодують ферменти обміну ліків.



1. Роль цитохромів Р450 в біотрансформації ліків


На біотрансформацію припадає значний відсоток елімінації ліків:

  • елімінація нирками у незміненому вигляді - 25%;

  • метаболізм за допомогою CYP3A4 - 30%;

  • CYP2D6 - 20%;

  • CYP2C9/19 - 10%;

  • глюкуронізація - 10%;

  • інші варіанти - 5%.

Ферменті системи окислювального метаболізму наявні практично у всіх живих організмів, крім анаеробів. Суперродина CYP450 належить до гемвмісних білків-ферментів, які для функціонування потребують наявності молекулярного кисню та НАДФ:

Л3+ О2 + НАДФ + Н+ = метаболіт + Н2О + НАДФ

Цитохроми експресуються у багатьох тканинах - переважно печінці, епітелії кишечника, нирках, легенях, мозку. Локалізуються внутрішньоклітинно у гладенькому ендоплазматичному ретикулумі, в його мікросомальній фракції, тому їх ще називають мікросомальними ферментами (мікросомальна окислювальна системи - МОС) або оксидазами змішаного типу. На сьогодні відомо будову понад 150 ферментів CYP 450, причому різні ізоферменти кодуються різними генами.

Швидкість біотрансформації препаратів системою оксидаз змішаного типу визначається:

  • концентрацією цитохрому Р450;

  • кількістю різних форм цитохрому та їх спорідненістю до субстрату;

  • концентрацією С-редуктази;

  • швидкістю відновлення комплексу «препарат-цитохром Р450»;

  • конкурування екзогенних та ендогенних субстратів між собою.

Номенклатура: CYPЗА4 - СУ - цитохром (цитоплазма + світло), Р - пігмент, 450 - хвиля поглинання, 3 - родина. А - підродина, 4- конкретний ізофермент, який кодується окремим геном.

Система цитохрома Р-450 отримала таку назву, тому що при тривалому застосуванні фенобарбіта.іу у печінкових кчітинах синтезується велика кількість пігменту червоного кольору. Коли на ці клітини впливали окисом вуглецю, гем-вмісний пігмент поглинав світло довжиною 450 нм.

Вперше наявність індивідуальних генетичних особливостей метаболізму ліків було доведено на прикладі метаболізму дебрізохіну (гіпотензивний засіб), а потім спартеїну (антиаритмічний препарат) цитохромом Р 450. Виявилось, що у 10% осіб білої раси швидкість метаболізму дебрізохіну знижена. Це пов'язано з рецесивною мутацією CYP2Б6, яка призводить до зниження активності ферменту. Крім того, виявилось, що ряд ліків може вплинути на цей метаболізм, активуючи “індуктори” чи пригнічуючи “інгібітори” його.

CYP 450 ферментативна система, добре відома група ферментів людини, які метаболізують ксенобіотики, розподіляються на три сім'ї CYP 1, CYP 2 та CYP 3. Щоб розрізняти одну родину від іншої додають літери та номери, упускаючи нумерацію 450.

Кожний CYP має різну здатність до метаболізму ксенобіотиків та ліків. Наприклад, CYP ЗА4 є, певно, найважливішим ферментом метаболізму, оскільки метаболізує найбільшу кількість ліків. Хоча цей клас ферментів нараховує понад 50 ферментів, 6 із них (CYP 1А2, CYP 2С9, CYP 2С19, CYP 2Б6, CYP ЗА4, CYP ЗА5) метаболізує 90% препаратів, серед яких найбільш важливі CYP ЗА4 та CYP 206.

Генетичний поліморфізм цих ферментів може змінювати очікувану відповідь на призначені препарати, включаючи бета-адреноблокатори та антидепресанти. CYP 450 можуть інгібуватися та індукуватися ліками, що призводить до клінічно значимих варіантів взаємодії, в тому числі, несприятливої чи неефективної відповіді. Взаємодія з варфарином, антидепресантами, протиепілептичними препаратами, статинами часто торкається ферментів CYP 450. Знання найбільш важливих варіантів взаємодії (а саме найсильніших індукторів та інгібіторів CYP 450) допомагає мінімізувати побічні реакції.

Ферменти CYP 450, крім детоксикації ксенобіотиків та метаболізму ліків, також необхідні для продукції холестерину, стероїдів, простацикліну і тромбоксану А2. Експресія ферментів відбувається переважно в печінці, в меншій мірі у кишечнику (що може знижувати біодоступність ліків), легенях, плаценті, нирках.

Один з 15 представників білої чи негроїдної рас може мати надмірну відповідь на бета-адреноблокатори (наприклад, метопролол) чи немати аналгетичного ефекту при застосування трамадолу. Це пов'язано з генетичним поліморфізмом продукції ферментів. Певний ген кодує певний фермент CYP 450. Кожна людина успадковує по одному алелю від кожного з батьків. Алелі отримали назву "wild type"- дикі, які найчастіше зустрічаються у загальній популяції, та "variant"- мінливі.


2. Генетичний поліморфізм цитохромів P450


На рівні генотипу виділяють нормальну незмінений алель “wild type”, та змінений внаслідок мутації – “variant type”. На рівні цілісного організму генотип проявляється фенотипом, що визначаються як генотип + зовнішнє середовище = фенотип. Вплив зовнішніх факторів може сприяти деякому відхиленню від генетичної активності, що частіше не перевищує 20-26%.

За швидкістю активності генотипів визначають:

  • люди-гомозиготи (носії WW) - називаються швидкими метаболізаторами (extencive metabolizer, EM),

  • гомозиготи, носії мутантного алелю (VV) — повільними метаболізаторами (poor metabolizer, РМ),

  • гетерозиготи (WV) - проміжними метаболізаторами (intermediate metabolizer, ІМ),

  • носії двох і більше ідентичних генів (дуплікація, ампліфікація генів) - називаються ультрашвидкими метаболізаторами (ultrarapid metabolizer, UM).

При низькій швидкості метаболізму ліків основними ферментами може спостерігатись його альтернативна утилізація іншим ферментом. У деяких випадках це призводить до появи токсичних сполук.

Екстенсивні (нормальні) метаболізатори отримали у спадок дві копії "wild type" алелей. Поліморфізм відбувається, коли "variant" алелі змінюють один чи два "wild type" алелей. "Variant" алель зазвичай кодує фермент CYP 450 з дефектними властивостями - знижена або відсутня активність ферменту. Особи з двома копіями "variant" алелей є "poor" (повільними) метаболізаторами, з одним "wild type" та одним " variant" алелем мають уповільнення ферментативної активності. Крім того, особи з багатократними (мульти) копіями "wild type" алелей мають надлишкову ферментативну активність. Цей фенотип назвали "ultrarapid" метаболізатори.

Поліморфізм ферментів CYP 450 відповідальний за певні особливості при лікуванні пацієнтів різних етнічних груп. Наприклад, 7% осіб білої раси та 2-7% осіб негроїдної раси є повільними метаболізаторами препаратів, залежних від активності CYP 2D6. Один з 5 азіатів є повільним метаболізатором ліків, залежних від CYP 2С19 (метаболізує фенітоїн, фенобарбітал, омепразол та ін.). Різниця у відповіді на ліки серед етнічних груп також може залежати від інших ферментативних систем метаболізму, переносників та рецепторів.


3. Поняття лікарської взаємодії


Багато лікарських взаємодій є результатом зміни активності ферментів метаболізму CYP 450. Неседативні Н1-гістаміноблокатори (терфенадин, астемізол) та прокінетик цизаприд були заборонені для продажу на фармацевтичному ринку США, оскільки пригнічення метаболізму інших препаратів призводило до життєво небезпечних порушень серцевого ритму. Блокатор кальцієвих каналів мебефраділ був заборонений у 1998 році, оскільки виявився сильним інгібітором ферментів і призводив до зростання токсичності кардіологічних препаратів.

Препарати взаємодіють з ферментами CYP 450 кількома шляхами:

  • можуть метаболізуватися лише одним ферментом з родини CYP 450 (наприклад, метопролол - CYP 2D6)

  • кількома ферментами (наприклад, варфарин - CYP 1А2, CYP 2D6, CYP ЗА4).

Інгібітори блокують активність одного чи більше ферментів CYP 450. Ступінь впливу інгібітора залежить від дози та здатності останнього зв'язуватися з відповідним ферментом. Наприклад, сертралін є помірним інгібітором CYP 2D6 у дозі 50 мг, при збільшенні дози до 200 мг переходить до категорії сильних інгібіторів даного ферменту. Інгібіція зазвичай проявляється одразу. На додачу, препарат може метаболізуватися та одночасно пригнічувати активність одного і того ж ферменту (наприклад, еритроміцин - CYP ЗА4) чи навпаки - може метаболізуватися одним ферментом, а інгібувати інший (наприклад, тербінафін). Препарати можуть бути поєднаними в лікарській практиці, щоб скористатися ефектом інгібїції і, таким чином, підвищити активність лікування. Наприклад. Рітонавір (інгібітор протеаз та сильний інгібітор CYP ЗА4) поєднують з лопінавіром, щоб підвищити рівень у плазмі крові пацієнтів з ВІЛ.


Случайные файлы

Файл
113700.rtf
9253-1.rtf
26847-1.rtf
21836-1.rtf
UniVTz.DOC




Чтобы не видеть здесь видео-рекламу достаточно стать зарегистрированным пользователем.
Чтобы не видеть никакую рекламу на сайте, нужно стать VIP-пользователем.
Это можно сделать совершенно бесплатно. Читайте подробности тут.