Роль воспаления в повреждении миокарда при ишемии и реперфузии (93658)

Посмотреть архив целиком













Реферат на тему:


«Роль воспаления в повреждении миокарда при ишемии и реперфузии»



Природа повреждения миокарда при ишемии и реперфузии после достаточно длительного периода нарушенного кровоснабжения имеет много общих черт с воспалительным процессом, и традиционная противовоспалительная терапия способна оказывать в этих условиях защитное действие.

На изолированном сердце крысы показано, что реперфузируемый миокард характеризуется всеми признаками воспаления: высоким уровнем продукции свободных радикалов, усиленной инфильтрацией нейтрофилов, определяемой как гистологической, так и по миелопероксидазной активностью, возрастанием экспрессии мРНК КР-кВ.

Выраженность воспаления играет решающую роль в судьбе ишемизированного миокарда, и в условиях эксперимента блокада фактора КР-кВ при перевязке венечной артерии предупреждала развитие ИМ. Этот эффект был связан с уменьшением экспрессии генов ИЛ-6 и УСАМ-1, ослаблением инфильтрации миокарда моноцитами, нейтрофилами и лимфоцитами. Установлено, что защитное действие статинов в условиях реперфузии миокарда также объясняется их способностью инактивировать фактор NР-кВ. Это сочетается с ослаблением экспрессии МСР-1, ЦОГ-2 и ИЛ-8 [109, 203].

Реперфузионное повреждение миокарда связано с участием нейтрофилов, и между тяжестью поражения миокарда и активностью в нем специфичного для нейтрофилов фермента МРО существует прямая зависимость. Показано, что нейтрофилы накапливаются в зоне риска, активируются и высвобождают большое количество свободных радикалов кислорода, цитокинов, других провоспалительных медиаторов, протеолитических факторов, оказывающих цитотоксическое действие.

Участие воспаления в реперфузионном повреждении миокарда подтверждается патогенетической общностью этих процессов. В условиях реперфузии, как и при воздействии радикалов кислотов ЛПС и цитокинов типа ФНО-сс и ИЛ-1р, клетки эндотелия представляют экспрессию молекул адгезии Е-селектина, 1САМ-1, которую обусловливает ядерный фактор КР-кВ.

Общим звеном, приводящим к активации НР-кВ при реперфузии и при действии различных провоспалительных стимулов, является развитие оксидантного стресса в результате усиленной продукции активных форм кислорода, а увеличение внутриклеточного содержания восстановленных тиолов подавляет активацию НР-кВ, уменьшает выраженность повреждения как при первичном воспалении, так и в условиях реперфузии.

Усиленное образование при реперфузии противовоспалительных цитокинов, которое медиируется фактором КР-кВ, играет ведущую роль в активации эндотелия и интенсивной экспрессии 1САМ-1. При блокаде образования ФНО-а и предупреждении активации КР-кВ устраняются экспрессия 1САМ-1, адгезия и миграция нейтрофилов, уменьшается выраженность реперфузионного повреждения миокарда.

Оксидантный стресс является также одним из важнейших факторов артериального тромбоза и закупорки просвета микрососудов лейкоцитарными агрегатами, что лежит в основе невосстановления кровотока в условиях реперфузии.

Радикалы кислорода в течение нескольких секунд подавляют активность РАР-гидролазы, в результате чего возрастает содержание в крови РАР, что вызывает образование тромбоцитарных и лейкоцитарных агрегатов. Патогенетическая значимость радикальных форм кислорода в этом процессе подтверждается выраженным защитным эффектом антиоксидантов и скевенджеров свободных радикалов.

На протяжении первых 6 ч реперфузии происходит преимущественно внутрисосудистое накопление нейтрофилов, затем они совершают трансэндотелиальную миграцию и локализуются в интерстициальном компартменте.

Поэтому раннее реперфузионное повреждение определяется воздействием нейтрофилов на эндотелий и диффузией цитотоксических медиаторов к кардиомиоцитам с резким угнетением их сократительной функции, так называемой «оглушением миокарда». Более отсроченный эффект реперфузии, сочетающийся с гибелью миокардиальных клеток и обусловливающий расширение зоны некроза, сопряжен миграцией нейтрофилов через стенку сосуда и их непосредственным цитотоксическим действием на кардиомиоциты.

Подтверждением роли воспаления в реперфузионном повреждении миокарда является также возможность пропорционально уменьшения как интенсивности воспалительного ответа, выраженности некроза миокарда в условиях ишемии и реперфузии посредством активации РРАКу с помощью специфических агонистов.

Показано, что внутривенное введение розиглитазона в дозе 3 мг/кг на 37 % существенно уменьшало размер зоны некроза после окклюзии передней нисходящей ветви левой венечной артерии длительностью 30 мин с последующей 24-часовой реперфузией. Отмечали также уменьшенное на 43 % накопление нейтрофилов и моноцитов в зоне ишемии в сочетании с угнетением экспрессии на них молекул адгезии. Эти эффекты сочетались с более выраженным восстановлением сократительной функции миокарда [303].

Роль воспаления в развитии реперфузионных повреждений кардиомиоцитов проявляется также тем, что выраженность некроза миокарда и нарушений его сократительной функции четко коррелирует с интенсивностью высвобождения в перфузат ФНО-а, а применение антител к ФНО-а уменьшает тяжесть реперфузионного синдрома.

Этот эффект усиливается в гипертрофированном сердце, так как в нем продуцируется большее количество ФНО-а. Предварительное применение ингибитора также оказывает защитное действие и примерно в 4 раза улучшает постишемическое восстановление сократительной функции миокарда [287]. Так как между продукцией ФНО-а и индукцией 1МО8 существует прямая зависимость, это означает, что реперфузионное повреждение миокарда в значительной степени опосредовано усиленной продукцией N0 [268]. Реперфузионное повреждение миокарда в определяющей степени связано с экспрессией на эндотелии молекул адгезии 1САМ-1, последующей адгезией и трансэндотелиальной миграцией нейтрофилов.

Этот процесс, определяемый высвобождением ФНО-а и активацией фактора КР-кВ, протекает по классической двухэтапной схеме развития воспаления. На первом этапе происходит лабильный контакт нейтрофилов с эндотелиоцитами в виде их «прокатывания», которое определяется взаимодействием Р-сектина эндотелиоцитов с их лигандами (Р8ОЬ-1) на нейтрофилы и сопровождается экспрессией эндотелиоцитами молекул адгезии 1САМ-1.

В результате через 480 мин в реперфузии 1САМ-1-зависимая адгезия нейтрофилов возрастает в 3 раза по сравнению с контролем и в 2,5 раза по сравнению с после начала реперфузии. Устранение первичной адгезии лейкоцитов к эндотелию в первую фазу не оказывает существенного влияния на выраженность и динамику реперфузионного повреждения, тогда как предупреждение второго этапа адгезии сопровождается выраженным кардиопротекторным эффектом.

Роль лейкоцитов в развитии реперфузионных поражений была подтверждена и в исследованиях на мышах с генетическим отсутствием экспрессии молекул адгезии 1САМ-1. Показано, что через 2 ч реперфузии после 30 мин ишемии содержание в крови биохимических маркеров некроза (тропонина Т, КФК, ЛДГ) у мутантных мышей было значительно ниже, чем в контроле. Выраженность поражения, площадь некроза и количество инфильтрировавших лейкоцитов в зоне ишемии и в пограничной зоне также были уменьшены.

Однако размер рубца через 1 и 3 нед был сопоставимым в обеих группах мышей. Это означает, что защитный эффект блокады инфильтрации лейкоцитов в зону поврежденного миокарда характерен только для ранней стадии реперфузии, тогда как уже через 2 ч на фоне развившегося некроза лейкоциты играют существенную роль в фагоцитировании поврежденных клеток и «заживлении» некроза, способствуя образованию фиброзной ткани [173].

Повреждающее действие нейтрофилов, мигрировавших при реперфузии в зону ишемии, связано с их способностью высвобождать свободные радикалы кислорода (супероксидный и гидроксильный, перекись водорода), стимулировать ФЛ и усиливать гидролиз фосфолипидов клеточных мембран. В результате этого образуются РАР, который усиливает хемотаксис нейтрофилов, их адгезию к эндотелию, дегрануляцию и продукцию свободных радикалов. Кислородные радикалы продуцируются мембраносвязанным ферментом КАВРН-оксидазой, которая активируется находящимися в крови провоспалительными цитокинами, с компонентом комплемента, РАР, А II. Радикалы кислорода дополнительно стимулируют высвобождение из клеток крови и стенки сосуда провоспалительных медиаторов, что усиливает экспрессию гликопротеинового комплекса в нейтрофилах и молекулах адгезии 1САМ-1 на эндотелии в сочетании с угнетением продукции факторов, обладающих антиадгезивными свойствами (N0, аденозин, простациклин). РАР стимулируют также тромбоциты, которые действуют синергично с нейтролами.

Эти эффекты регулируются ауто-, пара- и эндокринным путем рядом провоспалительных медиаторов, высвобождаемых активированными нейтрофилами и эндотелиоцитами - ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8, компонентами комплемента. Мигрировавшие в ткань активированные нейтрофилы дегранулируют с высвобождением протеаз, коллагеназ, ЛОГ, фосфолипаз, миелопероксидаз. Основным эффекторным механизмом повреждающего действия нейтрофилов является сериновая протеаза — эластаза, обусловливающая их деструктивный эффект на матриксные белки стенки сосудов.

Активированные нейтрофилы одновременно продуцируют СОР и N0, из которых образуется мощный цитотоксический оксидант ПОН, являющийся одним из важнейших медиаторов повреждения эндотелиоцитов. Этот эффект блокируется СОД, предупреждающей образование СОР, и в такой же степени угнетается донаторами N0 и стимуляторами еМОЗ, усиливающими продукцию N0 эндотелием. В то же время, в сочетанной культуре активация нейтрофилов вызывала гибель кардиомиоцитов, которая устранялась ингибиторами N0 и определялась, таким образом, цитотоксическим действием N0.


Случайные файлы

Файл
164314.rtf
56145.rtf
102591.rtf
142688.rtf
150433.rtf




Чтобы не видеть здесь видео-рекламу достаточно стать зарегистрированным пользователем.
Чтобы не видеть никакую рекламу на сайте, нужно стать VIP-пользователем.
Это можно сделать совершенно бесплатно. Читайте подробности тут.