Опиоидергические механизмы тревожных расстройств (92591)

Посмотреть архив целиком








ОПИОИДЕРГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ТРЕВОЖНЫХ РАССТРОЙСТВ И ЭФФЕКТОВ АНКСИОЛИТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ







автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора биологических наук











Москва – 2007


Общая характеристика работы


Актуальность исследования. Тревога является эволюционно выработанной адаптационной реакцией, реализующейся в мобилизации ресурсов организма в ситуации угрозы и изменяющихся условиях существования. Как пониженный, так и повышенный уровень тревожности, не адекватный среде обитания, снижает вероятность выживания особи в природе, снижает качество жизни человека. Патологически повышенный уровень тревоги, представленный в расстройствах тревожного спектра, является одним из наиболее распространенных клинических проявлений психических заболеваний.

В фармакотерапии тревожных расстройств чаще всего используются препараты, модулирующие состояние ГАМК-бензодиазепиновой и серотониновой систем. Доказано также, что в регуляции тревожности принимают участие норадренергическая, ацетилхолиновая, дофаминовая и глутаматергическая системы (Belzung, Le Pape, 1994, Tanaka et al., 2000, Salgado-Pineda et al., 2005, Alt et al., 2006).

В последние годы растет количество сообщений о роли регуляторных пептидов как в реализации проявлений тревоги, так и в подавлении их. Суммируя литературные данные, к «протревожным» можно отнести около двух десятков нейропептидов, включая эндозепины, кортиколиберин, холецистокинин, нейротензин, вазопрессин, ангиотензин и другие. К группе пептидов, выполняющих «противотревожные» функции в ЦНС относятся нейропептид Y, галанин, пролактин, окситоцин, соматостатин, обестатин, нейропептид S и ряд других регуляторных пептидов. Биологические механизмы регуляции тревожности пептидами связаны, как правило, с модуляцией активности указанных выше нейрохимических систем, что позволяет поддерживать уровень тревожности, адекватный сложившейся ситуации. Логично предположить, что на начальных стадиях отклонения тревоги у психически здоровых лиц от нормы, в случае развития тревожных расстройств при пограничных психических нарушениях терапевтически эффективной может быть коррекция соответствующих регуляторных систем.

Исследованию роли опиоидных пептидов, эндогенной опиоидной системы в патогенезе тревоги к моменту начала диссертационного исследования были посвящены лишь немногочисленные и противоречивые публикации (Ng et al., 1996, Tsuda et al., 1996). Вместе с тем, важнейшая роль этой системы в регуляции эмоций, в реализации развития психоэмоциональных и соматических проявлений стрессовых реакций не вызывает сомнений. Кроме того, опиоидная система функционально тесно связана с серотониновой (Oomagari, 1989, Agmo, Belzung 1998, Yilmaz et al., 1998), ГАМК-ергической (Stanford, Cooper, 1999, Shen, Johnson, 2002, Roberto, Siggins, 2006), холецистокининовой (Hebb et al., 2005) и другими нейрохимическими системами, роль которых в развитии тревоги доказана.

В настоящее время особое внимание уделяется разработке лечебных психотропных препаратов пептидной природы. Преимуществом пептидных препаратов является крайне низкая вероятность токсичности при введении даже в больших дозах, поскольку продуктами их деградации являются природные аминокислоты. Кроме того, регуляторные пептиды выполняют, в основном, гомеостатические функции, что существенно снижает вероятность развития отрицательных побочных эффектов при их использовании. Результатом многолетнего целенаправленного исследования по поиску и изучению нейротропного действия пептидов явилось создание оригинального пептидного соединения – селанка – (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro) (Пономарёва-Степная и соавт., 1984). С использованием ряда поведенческих моделей в доклинических исследованиях были получены данные об эффективности селанка как анксиолитика, обладающего также ноотропным и стресс-протективным действием (Середенин и соавт., 1995, 1996, 1998). Вместе с тем, биологический механизм действия селанка до конца не изучен. Можно предположить, что один из механизмов анксиолитического эффекта селанка связан с его воздействием на эндогенную опиоидную систему. Изучение влияния селанка на опиоидную систему может быть интересно также с точки зрения уточнения показаний к его применению при лечении тревожных расстройств.

Целью настоящего исследования было выявление изменений в опиоидной системе при формировании тревожных состояний и изучение опиоидергических механизмов действия новых анксиолитиков.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:

1. Экспериментальное исследование анксиолитических эффектов агонистов опиоидных рецепторов (ОР) дельта- и мю-типов.

2. Исследование параметров, характеризующих состояние опиоидной системы (константы связывания центральных ОР, активность эндогенных лигандов ОР и скорость ферментативной деградации лей-энкефалина в мозгу и крови), у животных с различными поведенческими проявлениями тревожности.

3. Определение параметров, характеризующих активность энкефалиндеградирующих ферментов (ЭДФ) в крови людей с различными конституционально-личностными характеристиками и у больных с разными формами тревожных расстройств.

5. Изучение влияния пептидного анксиолитика селанка и его отдельных пептидных фрагментов на активность ЭДФ in vitro.

6. Экспериментальное исследование роли опиоидной системы в механизмах поведенческих эффектов селанка: сопоставление выраженности этих эффектов с действием препарата на активность ЭДФ in vivo и изучение возможности блокирования анксиолитического действия селанка антагонистом ОР налоксоном.

7. Экспериментальное исследование способности синтетического аналога энкефалинов даларгина и селанка, параллельно с анксиолитическим действием, препятствовать развитию стресс-индуцированных соматических нарушений на уровне сердечнососудистой и иммунной систем.

8. Сопоставление клинических эффектов селанка и медазепама с изменением активности ЭДФ в крови больных генерализованным тревожным расстройством.

Научная новизна. Установлена принципиальная возможность и перспективность нового подхода к фармакотерапии тревожных расстройств, связанного с активацией опиоидной системы путем воздействия на ОР δ-типа и / или ингибирования ферментов деградации эндогенных опиоидных пептидов.

Впервые получены и опубликованы данные об анксиолитическом эффекте агониста δ-ОР даларгина.

Впервые обнаружено, что один их механизмов биологического действия нового пептидного анксиолитика селанка опосредован его влиянием на опиоидную систему.

Впервые продемонстрировано, что для животных с различным уровнем поведенческих проявлений тревоги характерны различия по ряду параметров функционального состояния опиоидной системы: характеристики связывания центральных ОР, концентрация и скорость гидролиза эндогенных лигандов ОР в мозге и крови.

Впервые продемонстрированы различия в состоянии опиоидной системы здоровых людей с различными конституциональными характеристиками и больных с разными формами тревожных расстройств. Эти данные позволяют понять один из механизмов конституционально обусловленной предрасположенности человека к заболеваниям, в патогенезе которых существенно нарушение опиоидной системы.

Практическая значимость. Разработана методика хроматографического разделения продуктов деградации равномерно меченного тритием лей-энкефалина, позволяющая одновременно оценивать активность всех групп ЭДФ в микроколичестве биологических жидкостей и тканей человека и животного. Методика информативна для диагностики пациентов с тревожно-фобическими расстройствами и другими заболеваниями, нуждающихся в коррекции эндогенной опиоидной системы. В результате проведенного исследования установлено, что при генерализованном тревожном расстройстве (ГТР) наблюдается изменение состояния опиоидной системы, которое в значительной степени нормализуется в процессе терапии селанком. Сопоставление этих данных с результатами клинической эффективности селанка и опиоидзависимым механизмом его действия свидетельствует о патогенетической обоснованности применения препарата при ГТР.

Поскольку опиоидная система участвует в регуляции широкого спектра функций организма, предполагается целесообразным расширение показаний к использованию селанка и даларгина в целях профилактики и терапии психических и соматических заболеваний, характеризующихся значимыми нарушениями состояния этой системы. Данные о кардиотропном эффекте селанка свидетельствуют о перспективности его использования при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, сопровождающихся тревожными расстройствами. Практический интерес представляют также данные о нормализующем действии даларгина на иммунную систему животных в условиях хронического стресса, что дает основание рекомендовать использование этого препарата для иммунокоррекции при истощении опиоидной системы.

Внедрение результатов исследования. Результаты проведенных исследований внедрены в работу ГУ Научного центра психического здоровья РАМН, ГУ Научно-исследовательского института фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, Российского государственного медицинского университета и ФГУ Национального научного центра наркологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.


Случайные файлы

Файл
153903.rtf
11862.rtf
90602.rtf
123870.rtf
58336.rtf




Чтобы не видеть здесь видео-рекламу достаточно стать зарегистрированным пользователем.
Чтобы не видеть никакую рекламу на сайте, нужно стать VIP-пользователем.
Это можно сделать совершенно бесплатно. Читайте подробности тут.