Иммунный компонент воспаления при атеросклерозе и механизмы его развития (91483)

Посмотреть архив целиком













Реферат на тему:

«Иммунный компонент воспаления при атеросклерозе и механизмы его развития»


Иммунный компонент воспаления при атеросклерозе и механизмы его развития


Данные многочисленных как клинических, так и экспериментальных исследований свидетельствуют высокой патогенетической значимости иммунного компонента в развитии атеросклероза и его клинических проявлений. Кровь больных с ИБС, как и атеросклеротическая бляшка даже на самых ранних этапах процесса, характеризуется признаками выраженной иммунной активности, прежде всего наличием активированных Т-лимфоцитов и макрофагов. Как локальное, так и системное воспаление, характерное для атеросклероза, имеют все признаки аутоиммунного и могут запускаться модифицированными ЛПНП и ЛПОНП, которые приобретают аутоантигенные свойства и способность индуцировать иммунный ответ. Его развитие существенно облегчается благодаря тому, что эти два класса ЛП обладают также хемоат-трактантными свойствами по отношению к моноцитам и Т-клеткам, вызывают их фокальную адгезию на эндотелии и трансмиграцию в интиму.

Роль модифицированных ЛПНП в инициации аутоиммунного ответа проявляется, прежде всего, значительным увеличением содержания антител к ним в крови у больных с ИБС. Установлено, что титр антител к окисленным ЛПНП повышен у пациентов с ангиографически верифицированной ИБС на 60 % при однососудистом поражении и примерно в 2 раза - при многососудистом. Этот эффект не только свидетельствуют о наличии ИБС, но является также маркером нестабильности бляшки [124] и предвестником развития острых коронарных событий. Так, в наблюдении, включавшем 52 больных с ИБС в течение 6 мес., титр антител к окисленным ЛПНП был увеличен в 2,2 раза у пациентов с последующим развитием нестабильной стенокардии, в 2,4 раза — с последующим развитием острого ИМ [218]. В то же время, между титром антител к окисленным ЛПНП и содержанием общего ХС в плазме не отмечено корреляции, и потому риск дестабилизации клинического течения ИБС был связан не с выраженностью ГХЕ, а с усилением локального воспаления в атеросклеротической бляшке, одной из причин которого могла быть активацияАналогичные данные были получены при исследовании пациентов через 1 год после пересадки сердца. Сохранность у них функции эндотелия и выраженность ЭЗР обратно коррелировали с титром антител к окисленным ЛПНП, но не с содержанием в плазме нативных или окисленных их форм. Отсутствие корреляции между степенью дисфункции эндотелия и наличием в крови окисленных ЛПНП можно объяснить быстрым удалением последних из крови клетками ретикуло-эндотелиальной системы. Эти модифицированные ЛПНП накапливаются в ткани стенки сосуда, индуцируют развитие иммунного ответа и, как показано, между их содержанием в ткани и титром антител к окисленным ЛПНП в крови существует прямая зависимость [73].

Для определения роли иммунного процесса в развитии дислипидемии и атеросклероза мыши с генетическим отсутствием апоЕ (1-я группа) скрещивались с линией мышей с генетическим иммунодефицитом (2-я группа). Оказалось, что в этих условиях недостаточность иммунной системы имела антиатерогенный эффект. В результате в возрасте 8 нед содержание общего ХС в плазме у мышей 2-й группы было на 25 %, а ТГ - на 60 % меньше, чем у мышей 1-й группы. Кроме того, при аналогичном возрастании содержания ХС (400-600 мг/дл) морфологические изменения в аорте у мышей во 2-й группе в возрасте 27 нед были на 81 %, а 40 нед - на 57 % меньше, чем в 1-й.

Влияние иммунного воспаления на атерогенез связано с тем, что цитокины моноцитарной и Т-клеточной природы (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, МС5Р, 1РТЧ-у) оказывают выраженный эффект на продукцию и катаболизм ЛП. Так, увеличение содержания 1РМ-у ~ цитокина, высвобождаемого подтипом ТЫ Т-клеток, у мышей с иммунодефицитом сочетается с угнетением ЛПЛ, ослаблением гидролиза ТГ и развитием РТЕ [223]. Результаты других исследований свидетельствуют о том, что, развитие и прогрессирование атеросклероза прямо связано с активацией иммунных реакций, тогда как иммунодефицит у мышей, содержащихся на атерогенной диете, приводит к двукратному уменьшению выраженности атеросклероза аорты и некоторому снижению уровня ХС в плазме. Так, у мышей с дефицитом рецепторов ЛПНП, содержащихся на атерогенной диете на протяжении 6 мес, титр антител (1§О и 1§М) к модифицированным ЛПНП в крови отражал их содержание в аОрТе и прямо коррелировал с выраженностью аортального атеросклероза. В группе животных, которых продолжали содержать На атерогенной диете, титр антител к модифицированным ЛПЬ{Г[ возрос, в группе, где диету отменяли, он не изменился, а в группе животных, получавших на фоне отмены диеты антиок-витамины Е и С, — уменьшился. Содержание окис-ЛПНП в аорте достоверно уменьшалось в двух последних группах, а поражение аорты выражение возрастало в группе с сохраняющейся атерогенной диетой и высокой активностью иммунного ответа, незначительно прогрессировало при отмене диеты и Не изменялось в группе, получавшей витамины и характе­ризовавшейся уменьшением титра антител к модифицированным ЛГЩп. Эти данные свидетельствуют о наличии прямой зависимости между содержанием в крови модифицированных ЛПНП, продукцией антител к ним и выраженностью атероскле-ротичеекого поражения [274].

Развитие иммунного ответа в условиях нарушенного обмена ЛП и его роль в атерогенезе детально изучены на мышах с дефицитом апоЕ, склонных к раннему спонтанному развитию атеросклероза. Уже в возрасте 3 мес. у этих животных в макро-фага атеросклеротических поражений отмечали экспрессию ИЛ-Д2 ц параллельно с этим — экспрессию 1РМ-у в Т-клетках, что Означало макрофагально-зависимый характер активации Т-ли\{ф0цИТОВ р крови установлено наличие антител классов 1§М и 1§о к окисленным ЛПНП. Ежедневное экзогенное введение мышам ИЛ-12 приводило к возрастанию уровня антител и У Коряло развитие атеросклероза. Эти данные указывают на активную роль ИЛ-12 в регуляции иммунного ответа у мышей с ДеФицитом апоЕ и возрастание активности атеросклеротического процесса.

ИД-12 — важнейший провоспалительный цитокин; он экспрессируется макрофагами в атеросклеротическом поражении и играет определяющую роль в дифференциации Т-клеток в провоспалительный фенотип ТЫ. Его наличие в зонах поражения проявляется преимущественной экспрессией цитокинов 1РК-у и ИЛ-2, но не ИЛ-4 и ИЛ-10, характерной для ТЬ2-клеток.

Вьючение иммунного компонента в атерогенез в подавляющей степени обусловлено тем, что окисленные ЛПНП приобретают Аномальные аутоантигенные свойства. Они захватываются макрос})агамИ1 процессируются и презентируются ими Т-клеткамполной активации которых необходим костимуляторный нал; его роль играет ИЛ-12. Экзогенное введение ИЛ-12 мышам с дефицитом апоЕ стимулирует вовлечение в ответ Тп1-клеток с усиленной продукцией ими 1Р1Ч-у, что ускоряет продукцию антител к окисленным ЛПНП и обусловливает прогрессирование атеросклероза. Это подтверждается тем, что у мышей с сочетанным отсутствием как апоЕ, так и рецепторов 1РМ-у прогрессирование атеросклеротического процесса существенно замедлено, а при трансплантации сердца генетическое отсутствие продукции 1РК-у предупреждает развитие посттрансплантационного коронарного атеросклероза [95]. Поэтому блокада функции ИЛ-12 или смещение баланса ТЫ/ТЬ2 в сторону ТЪ2 - противовоспалительного фенотипа Т-лимфоцитов — могут являться потенциально возможными путями предупреждения прогрессирования атеросклероза [152].

Регуляция иммунного ответа осуществляется путем конкурентных отношений между двумя типами Т-хелеров. ТЫ-клетки продуцируют провоспалительные цитокины и определяют клеточно-медиируемый иммунитет, тогда как цитокины, продуцируемые ТЬ2-клетками, определяют гуморальный иммунитет. ИЛ-10, ТЬ2-ассоциированный цитокин, обладает иммуномодулирующими свойствами, прежде всего способностью угнетать ТЫ-клетки, функцию макрофагов, продукцию провоспалительных цитокинов. Этот эффект связан со способностью ИЛ-10 предупреждать истощение 1кВа и активацию КР-кВ. Глубокая иммуносупрессия, продуцируемая ИЛ-10, эффективна в случаях отторжения пересаженных органов, иммунокомплексных заболеваний и сепсиса. Показано, что трансфекция рекомбинантного человеческого ИЛ-10 в сердце крысы с экспериментально моделированным вирусным миокардитом уменьшает поражение миокарда, продукцию ФНО-а и ИЛ-2, экспрессию 1МО5, несмотря на то, что она не влияет на репликацию вируса. С другой стороны, применение в этих условиях ИЛ-12 и 1Р1Ч-у также уменьшает выраженность поражения миокарда и смертность, прежде всего, за счет предупреждения репликации вируса [168].

Участие 1Р1Ч-у в атерогенезе определяется как его провоспалительным действием типа активации макрофагов с индукцией 1КОЗ, секреции цитокинов и протеаз, экспрессии МНС II, так и уменьшением секреции апоЕ, стимуляцией образования из макрофаговпенистых клеток. Установлено, что инкубация макрофагов с 1РН-у сопровождается более чем двукратным возрастанием экспрессии и активности АХАТ, пропорционально усиленным образованием эфиров ХС, ослаблением оттока ХС, медиируемого ЛПВП. Поэтому у мышей с генетическим отсутствием апоЕ уменьшение продукции 1РМ-у сопровождается значительным замедлением накопления липидов в стенке сосудов [207].

Центральную роль в определении спектра цитокинов крови, активности иммунного ответа, прогрессировании атеросклероза и повышении нестабильности атеросклеротической бляшки играет ИЛ-18, в развитии ответа ТЫ-лимфоцитов он действует сочетанно с ИЛ-12. Экспрессия ИЛ-18 сочетается с возрастанием продукции 1Р1Ч-у Т-лимфоцитами и естественными киллерами (МК), и потому его действие угнетено у мышей с генетическим отсутствием 1РМ-у. Подавление продукции ИЛ-18 замедляет прогрессирование атеросклероза и повышает стабильность атеросклеротической бляшки. В проспективном исследовании 1229 пациентов с документированной ИБС в течение 3,9 года исходная концентрация ИЛ-18 у 95 больных с летальным исходом была достоверно более высокой (на 20 %), чем у выживших, — соответственно 68,4 и 58,7 пг/мл. При этом в каждом последовательном квартиле содержания ИЛ-18 отмечали достоверное возрастание риска летального исхода, и его отношение в верхнем и нижнем квартилях составляло 3,3.


Случайные файлы

Файл
71437-1.rtf
Readme.docx
71877-1.rtf
143187.rtf
88189.doc




Чтобы не видеть здесь видео-рекламу достаточно стать зарегистрированным пользователем.
Чтобы не видеть никакую рекламу на сайте, нужно стать VIP-пользователем.
Это можно сделать совершенно бесплатно. Читайте подробности тут.