Експериментальні дослідження ефективності тіотриазоліну за умов доксорубіцинової кардіоміопатії (91298)

Посмотреть архив целиком

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ



Трофімова Тетяна Сергіївна


УДК 615.22 + 615.274:

616.127 – 092.9 – 02 : 615.33.099


ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ ТІОТРИАЗОЛІНУ ЗА УМОВ ДОКСОРУБІЦИНОВОЇ КАРДІОМІОПАТІЇ


14.03.05 – фармакологія



АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук










Одеса – 2008


Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ.


Науковий керівник:

  • член-кореспондент НАН і АМН України, доктор медичних наук, професор Чекман Іван Сергійович, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ, завідувач кафедри фармакології з курсом клінічної фармакології


Офіційні опоненти:

  • доктор медичних наук, професор Сотнікова Олена Петрівна, Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України, м. Одеса, завідувач лабораторії фармакології та тканинної терапії;

  • доктор медичних наук, професор Піняжко Олег Романович, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, м. Львів, завідувач кафедри фармакології.


Захист відбудеться 09.04.2008 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01 при Одеському державному медичному університеті МОЗ України (65082, м. Одеса, пров. Валіховський, 2).

З дисертацією можна ознайомитися у науковій бібліотеці Одеського державного медичного університету МОЗ України (65082, м. Одеса, пров. Валіховський, 3).


Автореферат розісланий 07.03.2008 р.


Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

к. мед. н., доцент В.В. Годован


ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ


Актуальність теми. Протипухлинні антибіотики із групи антрациклінів (доксорубіцин, даунорубіцин, епірубіцин та ін.) широко застосовують для лікування гемобластозів та інших злоякісних новоутворень. Однак терапія цими препаратами супроводжується розвитком багатьох ускладнень, в тому числі і кардіальних. Клінічний досвід свідчить, що доксорубіцин є одним з найбільш активних і широко застосовуваних антрациклінових антибіотиків (Лосєва М.П., 2000; Шарикіна Н.І., 2004; Исмаил-Заде Р.С., 2005; Berry G.І. et al., 2005; Dalen E.C. et al., 2006).

Особливості хімічної будови, фармакокінетики, фармакодинаміки доксорубіцину зумовлюють виражену кардіотоксичність, яка призводить до розвитку дилятаційної кардіоміопатії, що вимагає відміни препарату ще до досягнення оптимального клінічного ефекту (Коваленко В.М., 2002; Bertіnchard І.P. et al., 2003; Калінкіна Н.В., 2004; Dudka І., 2006). Для попередження токсичного впливу антрациклінів на міокард застосовується дексразоксан (кардіоксан). Однак, останніми роками встановлені побічні ефекти препарату: апоптогенна дія на кардіоміоцити, мієлотоксичність, що значно обмежує його застосування (Sromova T. et al., 2002).

Кардіотоксична дія властива також препаратам, що містять фтор: фторвміщуючі цитостатики, натрію фторид, фторвмісні глюкокортикоїди. Засоби для запобігання кардіотоксичному впливу останніх не розроблені і в клініці відсутні (Kolarіc K. et al., 1995; Head K. et al., 2001; Коваленко В.М. та ін., 2002).

Обмежена можливість лікування цих патологічних станів обґрунтовує необхідність пошуку та впровадження ефективних та безпечних медикаментів для попередження їх виникнення.

В цьому плані особливу увагу привертає метаболітний препарат тіотриазолін. Як представник групи метаболітних препаратів, завдяки наявності в хімічній структурі сірки, тріазолового кільця й метильної групи тіотриазолін має широкий спектр фармакологічної активності, що є особливо важливим для клінічного застосування. Унікальні фармакологічні властивості, безпечність при застосуванні, зручні лікарські форми обумовили широке застосування препарату в медичній практиці (Сапегин И.А., 2000; Бибик О.Ю., 2002; Степанюк Г.І., 2002; Тереховський А.І., 2003; Мазур І.А. і співавт., 2005; Чекман І.С., 2007). Встановлення нових аспектів фармакодинаміки тіотриазоліну по попередженню кардіотоксичності доксорубіцину є актуальним і обґрунтовує доцільність проведення даного дослідження, яке має теоретичне і практичне значення.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом НДР МОЗ України, яка виконується кафедрою фармакології з курсом клінічної фармакології Національного медичного університету (НМУ) імені О.О. Богомольця за темою: “Вивчення кардіопротекторної дії лікарських засобів за умов токсичного ураження міокарда” (№ державної реєстрації 01.03 U005667). Дисертант є співвиконавцем цієї теми.

Мета і завдання дослідження. Метою роботи є експеримен­тальне обґрунтування доцільності застосування тіотриазоліну для попередження токсичних уражень міокарда, викликаних доксорубіцином та натрію фторидом.

Для досягнення поставленої мети вирішувалися такі завдання:

  1. Дослідити антитоксичні властивості тіотриазоліну при гострій токсичності доксорубіцину та натрію фториду в експериментах на білих мишах.

  2. Вивчити вплив тіотриазоліну на показники кардіо- та систем­ної гемодинаміки у кролів за умов моделювання доксорубіцинової кардіоміопатії та при фторидній інтоксикації.

  3. Дослідити вплив тіотриазоліну на основні показники ліпідного обміну та антиоксидантного захисту міокарда та печінки щурів за умов моделювання доксорубіцинової кардіоміопатії.

  4. Проаналізувати вплив тіотриазоліну на жирнокислотний склад ліпідів печінки та міокарда щурів з доксорубіциновою кардіоміопатією.

  5. Вивчити дію тіотриазоліну на біохімічні показники енергетичного обміну міокарда щурів.

  6. Оцінити морфологічні та гістохімічні показники тканин серця у щурів із досліджуваною патологією та при застосуванні тіотриазоліну.

Об’єкт дослідження: лікувально-профілактична ефективність метаболітних препаратів за умов токсичного ураження міокарда.

Предмет дослідження: кардіопротекторні ефекти тіотриазоліну при моделюванні доксорубіцинової кардіоміопатії та фторидної інтоксикації.

Методи дослідження: фармакологічні, токсикологічні, біохімічні, фізіологічні, морфологічні, гістохімічні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлена захисна дія тіотриазоліну за умов доксорубіцинової і фторидної інтоксикації, що проявляється дозозалежним зменшенням токсичності даних препаратів.

Вперше досліджено захисний вплив тіотриазоліну на стан кардіо- та системної гемодинаміки у кролів з доксорубіциновою кардіоміопатією та фторидною інтоксикацією. Показано, що за умов доксорубіцинової кардіоміопатії вірогідно зменшується максимальний тиск в лівому шлуночку, робочий індекс лівого шлуночка та робочий ударний індекс лівого шлуночка, системний артеріальний тиск. Встановлений виражений протекторний вплив тіотриазоліну на показники скоротливої активності міокарда; препарат запобігає зниженню показників кардіо- та системної гемодинаміки.

Вперше отримані результати щодо антигіпоксантних властивостей тіотриазоліну за умов модельованої патології. Препарат корегує дисбаланс в системі АТФ–АДФ–АМФ, нормалізує рівень ніко­тинамідних коферментів, що свідчить про позитивний вплив на процеси енергозабезпечення міокарда за умов токсичної дії доксорубіцину. Вперше з’ясовано, що провідним у механізмах кардіотропної дії тіотриа­золіну за умов доксорубіцинової кардіоміопатії є антиоксидантний та антитоксичний ефекти. Медикамент гальмує надмірне утворення продуктів пероксидного окислення ліпідів (спонтанний та ферментативнозалежний вміст малонового диальдегіду) у патологічно змінених тканинах серця й печінки щурів, проявляє індукуючий вплив на систему антиоксидантного захисту (активність супероксиддисмутази та каталази), тим самим захищає структурно-функціональну цілісність біомембран клітин, а також проявляє антитоксичну дію. Вперше показано, що мембранопротекторна дія тіотриазоліну є взаємопов’язаною зі структурою поліненасичених жирних кислот. Тіотриазолін при курсовому застосуванні нормалізує рівень ПНЖК і співвідношення насичених і ненасичених жирних кислот як у ліпідах тканин печінки, так і у ліпідах тканин серця щурів з доксорубіциновою кардіоміопатією, забезпечуючи стабільність клітинних мембран за умов оксидантного стресу. Вперше встановлений протекторний вплив медикаменту на морфологічну і гістохімічну структуру міокарда при доксорубіциновій кардіоміопатії: профілактичне введення тіотриазоліну зменшує ступінь енергетичних і структурних порушень кардіоміоцитів.

Новизна роботи підтверджена патентом України №78551 від 29.09.04 р. “Спосіб корекції доксорубіцинової кардіоміопатії тіотриазоліном” та патентом РФ №2285532 від 28.10.04 р. “Способ коррекции токсических поражений, вызванных доксорубицином”.

Практичне значення одержаних результатів. Отримані дані розкривають нові аспекти фармакодинаміки тіотриазоліну і є експери­мен­тальним обґрунтуванням доцільності клінічного застосування тіо­триа­золіну для попередження розвитку доксорубіцинової кардіоміопатії.

Результати дисертаційної роботи впроваджені в учбовий процес кафедри фармакології Вінницького Національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, кафедри фармакології з курсом клінічної фармакології Івано-Франківського державного медичного університету, кафедри фармакології Дніпропетровської державної медичної академії, кафедри фармакології Луганського Державного медичного університету.


Случайные файлы

Файл
5701-1.rtf
83998.rtf
86151.rtf
28315.rtf
71032-1.rtf




Чтобы не видеть здесь видео-рекламу достаточно стать зарегистрированным пользователем.
Чтобы не видеть никакую рекламу на сайте, нужно стать VIP-пользователем.
Это можно сделать совершенно бесплатно. Читайте подробности тут.