Обмен нуклеотидов (90318)

Посмотреть архив целиком

ОБМЕН НУКЛЕОТИДОВ


Нуклеотидами называются соединения, состоящие из азотистого основания, углевода-пентозы и фосфорной кислоты. Примером может служить уридиловая кислота:

В типичном нуклеотиде связь между атомом "N" цикла и первым атомом углерода пентоза - b-N-гликозидная, а связь между остатков фосфорной кислоты и пятым атомом углерода пентозы - сложноэфирная.

1. Классификация нуклеотидов

Нуклеотиды могут быть разделены на классы по нескольким признакам:

а. По характеру входящего в них азотистого основания нуклеотиды могут быть пуринового, пиримидинового, изоаллоксазинового и т.д. рядов.

б. По характеру углевода-пентозы они могут быть рибонуклеотидами ( содержат рибозу ) или же дезоксирибонуклеотидами ( содержат дезоксирибозу ). В некоторых синтетических нуклеотидах или нуклеозидах встречается также арабиноза, например, в арабинозилцитозине, используемом в качестве противоопухолевого или противовирусного препарата.

в. По частоте встречаемости в составе нуклеиновых кислот нуклеотиды делятся на главные и минорные. К минорным нуклеотидам относятся те нуклеотиды, количество которых в составе ДНК не превышает 2-3 процентов от их общего числа; на долю минорных нуклеотидов в РНК может приходится до 15-17% от их общего количества. Минорные нуклеотиды образуются в клетках в результате химической модификации главных нуклеотидов ; они отличаются от главных нуклеотидов

- или особенностями структуры азотистых оснований ( метилированные, гидроксиметилированные, ацетилированные и т.д. производные );

- или особенностями структуры углеводного компонента ( как правило, это метилированные производные пентоз );

- или аномальной структурой связи между азотистым основанием и пентозой ( так в псевдоуридиловой кислоты присутствует связь, которую можно назвать как b-С5-гликозидную связь). К настоящему времени идентифицировано до пяти десятков различных минорных нуклеотидов.


2.Биологическая роль нуклеотидов

Нуклеотиды выполняют в клетках несколько функций:

во-первых, рибонуклеотиды пуринового или пиримидинового рядов (АМФ, ГМФ,УМФ и ЦМФ и их минорные производные) также как и их дезоксибонуклеотидные аналоги ( дАМФ, дГМФ, дТМФ и дЦМФ и их минорные производные ) выполняют структурную функцию, являясь мономерными единицами нуклеиновых кислот;

во-вторых, дифосфатные производные мононуклеотидов участвуют во многих метаболических процессах в клетке в качестве активаторов переносчиков различных группировок ( Примерами могут служить УДФ-глюкоза, ГДФ-манноза, ЦДФ-холин и др.);

в тертьих, АТФ и ГТФ выступают в клетке как акумуляторы и переносчики энергии, высвобождающейся при биологическом окислении:

в четвертых, НАД+ , НАДФ+ , ФАД, ФМН являются переносчиками восстановительных эквивалентов в клетках ( промежуточными переносчиками протонов и электронов );

в пятых, мононуклеотиды выступают в клетках в качестве биорегуляторов. Достаточно вспомнить роль АТФ как аллостерического ингибитора ключевых ферментов ряда метаболических путей ( фосфофруктокиназы гликолитического метаболона или цитрансинтазы цикла Кребса):

в шестых, такие соединения как цАМФ или цГМФ выполняют роль мессенджеров или вторых вестников в реализации клеткой внеклеточного регуляторного сигнала ( при действии глюкагона на гепатоциты в ускорении мобилизации гликогена играет существенную роль повышение концентрации цАМФ в этих клетках).


3.Усвоение экзогенных нуклеиновых кислот и нуклеотидов

Человек практически не нуждается во внешних источниках нуклеотидов, полностью покрывая свои потребности в этих соединениях за счет эндогенного синтеза при условии, что в клетках имеется необходимое количество исходных соединений для синтеза. Естественно, что проблемы с синтезом таких нуклеотидов как НАД+ или ФАД могут возникнуть при недостаточности в организме витаминов В5 или В2. В дальнейшем мы остановимся лишь на обмене пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов.

Нуклеиновые кислоты поступают с пищей в виде нуклеопротеидов, расщепление белковой части которых начинается уже в желудке и завершается в тонком кишечнике. Высвобождающиеся нуклеиновые кислоты расщепляются в тонком кишечнике до мононуклеотидов под действием рибонуклеаз и дезоксирибонуклеаз панкреатического сока. Кроме того, стенкой кишечника выделяются ферменты полинуклеотидазы и фосфодиэстеразы, которые также участвуют в расщеплении нуклеиновых кислот до мононуклеотидов.

Мононуклеотиды в стенку кишечника не всасываются, а подвергаются дальнейшему расщеплению до нуклеоэидов и далее до свободных азотистых оснований , пентоз и фосфорной кислоты под действием нуклеотидаз и фосфатаз кишечной стенки. В стенку кишечника всасываются нуклеозиды, а также перечисленные продукты полного расщепления нуклеотидов; далее они поступают в кровяное русло.

В организме человека большая часть поступивших в кровь пуринов и пиримидинов не используется, а деградирует до конечных продуктов их обмена и выводится из организма. Таким образом, экзогенные нуклеиновые кислоты практически не выступают в качестве поставщиков непосредственных предшественников нуклеотидов в организме человека.

В просвете кишечника, вероятно, под действием его микрофлоры, часть пуриновых нуклеотидов превращается в гипоксантин, ксантин и мочевую кислоту и в таком виде поступают во внутреннюю среду организма.

4. Метаболизм нуклеотидов пиримидинового ряда

Бисинтез нуклеотидов пиримидинового ряда начинается в цитозоле, где при участии цитозольной карбамоилфосфатсинтетазы образуется карбамоилфосфат, причем источником азота для его синтеза является глутамин:

СО2 + Глн + 2АТФ ---> NH2-CO-O-PO3H2 + 2АДФ + Ф + Глу

Далее карбамоилфосфат взаимодействуя с аспартатом в реакции, катализируемой аспартаттранскарбамоилозай, превращается в карбамоиласпартат, а затем при участии дигигидрооротазы - в дигидрооротовую кислоту:

Дигидрооротовая кислота при участии митохондриального фермента дигидрооротатдегидрогеназы переходит в оротовую кислоту:


В следующей реакции принимает участие фосфорибозилпирофосфат. Он образуется из рибозо-5-фосфата с участием АТФ в ходе реакции, катализируемой ферментом фосфорибозилпирофосфатсинтетазой:

Реакция синтеза фосфорибозилпирофосфата ( ФРПФ ) не является специфичной для синтеза пиримидиновых нуклеотидов, в ходе этой реакции синтезируется ФРПФ, необходимый для синтеза различных мононуклеотидов.

Оротовая кислота при участии фермента оротат-фосфорибозилтрансферазы переносится на остаток рибозо-5-фосфата с образованием оротидиловой кислоты, которая подвергается декарбоксилированию, в ходе которого образуется первый "настоящий" нуклеотид пиримидинового ряда - уридин-5-монофорная кислота ( уридиловая кислота или УМФ ). Последняя реакция катализируется оротидилатдекарбоксилазой.

Все остальные нуклеотиды пиримидинового ряда синтезируются из уридиловой кислоты

В ходе синтеза пиримидиновых нуклеотидов используются глутамин, СО2, АТФ, аспартат и ФРПФ. Все эти соединения синтезируются в клетках. Лишь при образовании из дУМФ дезокситимидиловой кислоты используется N5,N10-тетрагидрофолат; это значит, что при недостатке фолиевой кислоты ( В9) в организме будет нарушен синтез дезокситимидиловой кислоты, необходимой для последующего синтеза ДНК в клетках.

При образовании дТМФ из дУМФ происходит превращение ТГФ в дигидрофолат. Обратный переход ДГФ в тетрагидрофолат катализируется ферментом дигидрофолатредуктазой. Лекарственный препарат метотрексат ( аметоптерин ), широко применяемый при противоопухолевой терапии, является мощным ингибитором дигидрофолатредуктазы.

Пиримидиновые нуклеозиды, образующиеся в клетках при деградации соответствующих нуклеотидов, могут с помощью специальных

В то же время образующиеся в ходе внутриклеточного распада свободные азотистые основания пиримидинового ряда повторно не используются и подвергаются расщеплению до конечных продуктов.

Расщепление пиримидиновых нуклеотидов начинается с отщепления рибозофосфатного остатка, а образовавшееся свободное азотистое основание расщепляется без образования специфических конечных продуктов.

Конечными продуктами распада урацила, являются углекислый газ, вода и b-аланин. При расщеплении тимина в клетках в качестве одного из промежуточных продуктов образуется b-аминоизобутират, который после дезаминирования в конечном итоге преобразуется через пропионат в сукцинил-КоА.

5.Метаболизм нуклеотидов пуринового ряда

При синтезе нуклеотидов пуринового ряда, в отличие от синтеза пиримидиновых нуклеотидов, формирование гетероциклического ядра идет непосредственно на рибозо-5-фосфата. Вначале синтезируется ФРПФ, который при взаимодействии с глутамином превращается в 5-фосфорибозиламин: Затем следует большая последовательность реакций, в ходе которых формируется пуриновое ядро. Первым нуклеотидом, образующимся в ходе синтеза является инозиновая кислота ( ИМФ ): В процессе синтеза 1 молекулы инозиновой кислоты клеткой расходуется 6 молекул АТФ.

Глутамин, аспартат, глицин, углекислый газ образуются в организме, однако в условиях недостатка фолиевой кислоты могут возникнуть проблемы с обеспеченностью синтеза пуриновых нуклеотидов одноуглеродными группировками, переносчиками которых служит в клетках ТГФ.

Из ИМФ синтезируются другие нуклеотиды пуринового ряда. При синтезе АМФ ( см. далее следующую схему ) идет аминирование ИМФ, источником аминогруппы служит аспартат. Реакция идет в два этапа, а затраты энергии покрываются за счет гидролиза ГТФ.


Случайные файлы

Файл
59591.rtf
136788.rtf
66235.rtf
PDA-0256.DOC
180611.rtf




Чтобы не видеть здесь видео-рекламу достаточно стать зарегистрированным пользователем.
Чтобы не видеть никакую рекламу на сайте, нужно стать VIP-пользователем.
Это можно сделать совершенно бесплатно. Читайте подробности тут.