Современные взгляды на применение ко-тримоксазола (90311)

Посмотреть архив целиком

Современные взгляды на применение ко-тримоксазола

Л.С. Страчунский, Р.С. Козлов

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол, Бактрим, Бисептол, Септрин) - один из наиболее известных антибактериальных препаратов для лечения легких и средне-тяжелых внебольничных инфекций дыхательных и мочевыводящих путей, кишечных инфекций. Кроме того, его нередко используют и при внутрибольничных инфекциях. Ко-тримоксазол вызывает большое число нежелательных реакций, в связи с чем целессобразно обсудить современные взгляды на применение этого препарата.

Рациональность комбинации

Триметоприм, как и сульфаниламиды, принадлежит к группе антифолиевых препаратов, в терапевтической концентрации тормозящих синтез фолиевой кислоты у прокариотов и не нарушающих его у человека. Это связано с тем, что бактериальная дигидрофолатредуктаза (ДГФР) в 50000–100000 раз чувствительнее к триметоприму, чем ДГФР животных и человека. "Сердцем" комбинации является триметоприм. Учитывая сходный механизм действия, сульфаметоксазол был выбран из-за близости фармакокинетических параметров. Триметоприм можно использовать и с другими сульфаниламидами, например, с сульфамонометоксином (Сульфатон).

В течение более 20 лет из руководства в руководство приводятся два главных достоинства комбинации триметоприма с сульфаметоксазолом: (1) синергизм компонентов и, как результат, бактерицидное действие комбинации; (2) более медленное развитие резистентности. Однако, оба утверждения не имеют под собой достаточных оснований. Соотношение 1 части триметоприма к 5 частям сульфаметоксазола было выбрано для того, чтобы в сыворотке их соотношение составляло 1:20 соответственно. Именно в этом случае invitro отмечается максимальный синергизм двух препаратов в отношении патогенных бактерий [24]. Однако этот фундаментальный принцип "конструирования" ко-тримоксазола в настоящее время серьезно оспаривается [6]. Во-первых, большинство клинических ситуаций, когда назначают ко-тримоксазол, не сопровождается бактериемией, поэтому большее значение имеет их соотношение в тканях и биологических жидкостях помимо крови. Из-за различной липофильности объем распределения триметоприма (около 100л) более чем в 12 раз превосходит объем распределения сульфаметоксазола (около 8л), поэтому соотношение концентраций препаратов в тканях значительно отличается от 1:20. В моче, например, оно может достигать 1:1; при этом какой-либо синергизм отсутствует. Во-вторых, синергизм может иметь реальное значение для микроорганизмов более чувствительных к сульфаниламидам, чем к триметоприму. Однако дозы и соотношение компонентов не всегда являются оптимальными, что требует, например, как минимум удвоения стандартных доз ко-тримоксазола при гонорее или бруцеллезе. Поэтому предлагалось для лечения гонореи использовать соотношение триметоприма к сульфаметоксазолу 3:1 [25]. Таким образом, синергизм в основном является лабораторным феноменом и не имеет какого-либо существенного значения для клинической эфективности ко-тримоксазола [6]. Триметоприм, возможно, замедляет развитие резистентности к сульфаниламидам [6]. Однако, повышение чувствительности к сульфаниламидам можно также объяснить снижением селективного давления вследствие уменьшения их использования.

Сульфаниламидный компонент ко-тримоксазола в большинстве клинических ситуаций не представляет ценности, что связано с высокой резистентностью вне- и внутребольничной микрофлоры к сульфаниламидам. Фактически преимущество ко-тримоксазола над триметопримом показано только при пневмоцистной инфекции [6]. Кроме того, именно сульфаниламидный компонент представляет риск тяжелых нежелательных реакций и лекарственных взаимодействий, которые особенно часто встречаются у больных с хроническими заболеваниями и пожилых людей [6]. Вот почему с 1973 г. триметоприм стали применять для монотерапии различных инфекций.

Фармакокинетика [21]

После приема внутрь триметоприм хорошо всасывается. При приеме внутрь обычной дозы триметоприма (160мг) концентрация в сыворотке достигает пика (2мг/л) через 1–2ч, период полувыведения составляет 9–13ч. Ввиду своей липофильности триметоприм быстро и хорошо распределяется в различных органах и тканях, особенно высокие концентрации отмечаются в печени, почках, простатической жидкости и вагинальном секрете. При воспаленных мозговых оболочках триметоприм, как и сульфаметоксазол, хорошо проникает в ЦНС, где его концентрация составляет 25–40% от сывороточной. Триметоприм выводится преимущественно с мочой и меньше с желчью; 60–80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24ч, а метаболиты обладают биологической активностью. Концентрация триметоприма в моче во много раз превышает ингибирующую концентрацию для большинства уропатогенов. По степени всасывания и экскреции сульфаметоксазол близок к триметоприму. При почечной недостаточности выведение сульфаметоксазола и триметоприма замедляется до 20–30ч и более, что требует изменения схемы применения. Оба препарата удаляются при гемодиализе.

Вторым антифолиевым препаратом, применяемым в клинической практике с 1993г., является бродимоприм. Он имеет сходный спектр активности с триметопримом, но отличается от него по физико-химическим и фармакокинетическим свойствам, в частности более длительным периодом полувыведения (35ч). Опыт применения бродимоприма пока очень ограничен [5].

Микробиология

Триметоприм обладает выраженной бактерицидной активностью в отношении многих грамположительных кокков и грамотрицательных палочек. Сульфаметоксазол более активен, чем триметоприм только против N.gonorrhoeae, Brucella spp., N.asteroides, C.trachomatis. Ко-тримоксазол имеет широкий спектр активности и действует на многие грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы ( табл. 1). Активность ко-тримоксазола в отношении госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий, таких как энтеробактер, ацинетобактер, морганелла и др. вариабельна.

Табл. 1. Спектр активности ко-тримоксазола

Чувствительные

Умеренно чувствительные

Резистентные

S.aureus

S.pneumoniae

N.asteroides

H.influenzae *

M.catarrhalis

N.meningitidis

L.monocytogenes

E.coli

P.mirabilis

Salmonella spp.

Shigella spp.

Yersinia spp.

Vibrio cholerae

Aeromonas hydrophilia

C.trachomatis

P.carinii

S.pyogenes

H.ducreyi

M.marinum

N.gonorrhoeae

Brucella spp.

P.vulgaris

S.marcescens

K.pneumoniae

Enterobacter spp.

Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia

Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei

Y.enterocolitica

Enterococcus spp.

P.aerouginosa

Campylobacter spp.

Helicobacter spp.

Treponema pallidum

Анаэробы (спорообразующие и неспорообразующие)


* Включая штаммы, продуцирующие b-лактамазы.

В зависимости от чувствительности к триметоприму и сульфаниламидам W.Brumfitt и J.Hamilton-Miller (1994) разделили микрофлору на 4 категории ( табл. 2). К I категории относятся бактерии, для которых invitro показан синергизм между триметопримом и сульфаметоксазолом, но клинически он не подтвержден. Во II категорию включены микроорганизмы, более чувствительные к сульфаниламидам, чем к триметоприму. К III категории отнесены бактерии, резистентные к обоим компонентам и их комбинации. И, наконец, к IV категории относятся микрорганизмы, чувствительные к триметоприму, но резистентные к сульфаниламидам: энтерококки, сульфаниламид-резистентные штаммы кишечных палочек. Для бактерий, входящих в IV категорию, нет никаких микробиологических оснований для дополнения триметоприма сульфаниламидами.

Табл. 2. Распределение микрофлоры в зависимости от чувствительности к триметоприму и сульфаниламидам [6]

Чувствительность к триметоприму

Чувствительность к сульфаниламидам

Чувствительные (МПК<100 мкг/мл)

Резистентные

(МПК>100 мкг/мл)

Чувствительные (МПК<2мкг/мл)

I категория

IV категория

E.coli

K.pneumoniae

P.mirabilis

Salmonella spp.

S.aureus

S.pyogenes

Enterococcus spp.

Умеренно чувствительные

(МПК 4-32 мкг/мл)

II категория


Neisseria spp.

M.catarralis

Brucella spp.

Nocardia spp.

S.maltophilia

Bacteroides spp.

Acinetobacter spp.

B.pseudomallei

B.cepacia

Резистентные

(МПК>32 мкг/мл)


III категория

P.aeruginosa

M.tuberculosis


P.Huovinen и соавт. заметили: "Триметоприм в виде монотерапии или в комбинации с сульфаметоксазолом является довольно эффективным и недорогим препаратом. В последние годы отмечено драматическое увеличение резистентности к триметоприму на фоне резистентности к сульфаметоксазолу. Механизмы возникновения резистентности и ее распространенность среди патогенных бактерий показывают значительную эволюционную адаптацию к триметоприму и сульфаметоксазолу" [2].

Проведенное нами исследование показало, что отечественная среда АГВ непригодна для определения чувствительности к ко-тримоксазолу [30]. Ввиду высокого содержания в АГВ тимидина не образуются зоны подавления вокруг дисков, что может привести к неправильной трактовке результатов и выявлению ложной резистентности. При определении чувствительности к ко-тримоксазолу следует использовать агар Мюллер-Хинтона и диски, содержащие 1,25мкг триметоприма и 23,75мкг сульфаметоксазола [32].






Чтобы не видеть здесь видео-рекламу достаточно стать зарегистрированным пользователем.
Чтобы не видеть никакую рекламу на сайте, нужно стать VIP-пользователем.
Это можно сделать совершенно бесплатно. Читайте подробности тут.