Новые данные иммунных реакций при туберкулезе (5769-1)

Посмотреть архив целиком

Новые данные иммунных реакций при туберкулезе

А.Г. Чучалин

НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва

К числу инфекционных заболеваний относится туберкулез, имеющий в настоящее время глобальное распространение. Так, в докладах ВОЗ, опубликованных в последние десятилетия, подчеркивается, что около трети населения земного шара инфицированы Mycobacterium tuberculosis. Ежегодно в мире выявляется около 8 миллионов больных с различными клиническими проявлениями туберкулеза; умирает около 1,5 миллионов человек, у которых причиной смерти явились активные формы туберкулеза. Следует подчеркнуть, что большая часть инфицированных людей, переносят латентные формы туберкулеза. Реактивация латентного туберкулеза может произойти под воздействием неблагоприятных факторов, включая и заболевания, приводящие к иммуносупрессивному эффекту, как например, СПИД, системные гематологические и онкологические заболевания, хронический стресс, голод и другие состояния.

В большинстве случаев, первичное заражение человека происходит посредством ингаляционного проникновения в дыхательные пути аэрозоля, в капельках которого находятся Mycobacterium tuberculosis. Патогены, достигая альвеолярной поверхности, захватываются макрофагами. В тех макрофагах, которые не активированы, происходит репликация бактерий; нарушается процесс их элиминации из легких. Макрофаги, на ранних стадиях инфекционного заболевания, секретируют провоспалительные цитокины: интерлейкины–1, 2, 6, 12 и фактор некроза опухоли (TNF-), а также хемокины. С процессом экспрессии генов, ответственных за продукцию цитокинов и хемокинов, связывают и процесс возрастающей миграции макрофагов, T– и B–лимфоцитов, нейтрофилов в очаг воспалительного процесса. Перечисленные клетки участвуют в формировании гранулемы. В центре гранулемы находятся макрофаги, которые окружены T– и B–лимфоцитами. Эволюционно сложившаяся морфологическая реакция организма человека (в виде образования гранулемы) направлена на ограничение процесса диссеминации инфекционной воспалительной реакции.

В последние годы внимание было обращено на роль дендритных клеток в процессе формирования гранулемы. Дендритные клетки относят к числу антиген представляющих клеток, они играют центральную роль в инициации первичного иммунного ответа. Однако их роль в формировании гранулематозной воспалительной реакции остается мало изученной областью иммунитета при туберкулезе. Tomoyoshi Tsuchiya et al. (2003) на модели экспериментально вызванного туберкулеза у крыс, исследовали участие дендритных клеток в образовании гранулемы. Плеоморфные клетки в большом количестве аккумулируются на границе образовавшейся гранулемы. На мембране клеток экспрессированы молекулы большого комплекса гистосовместимости (MHC второй класс), к которым относят В7–1 и В7–2, а также специфические маркеры моноцит/макрофаг. Функциональная роль этих клеток проявляется в их влиянии на противоспалительную активность лимфоцитов. В частности, этот биологический эффект достигается за счет экспрессии пептида BCG. Эти данные проливают новый свет не только на участие дендритных клеток в образовании гранулемы, но раскрывают новые механизмы межклеточного взаимодействия. Получены также новые данные регулирования иммунологической активности Т–лимфоцитов и их участия в формировании гранулемы как гиперчувствительной реакции замедленного типа, возникающей в ответ на колонизацию M. tuberculosis. Следующий этап исследования – установление роли дендритных клеток в формировании туберкулезной гранулемы у человека.

В фокусе современных исследований находится также установление роли нейтрофилов в формировании противотуберкулезного иммунитета. Активация циркулирующих полиморфонуклеаров, полученных от больных с активными формами туберкулеза, ассоциируется с индуцированным апоптозом. Природу этих изменений изучала группа Mercedes Aleman et al. (2002). Авторы установили изменения в экспрессии CD11b, CD16. Биологические эффекты M. tuberculosis проявляются в ускоренном апоптозе полиморфонуклеарных клеток. Необходимо подчеркнуть, что ускоренный апоптоз можно наблюдать со стороны других клеток, в частности, макрофагов, Т–лимфоцитов, что также связывают с процессом колонизации микобактерий туберкулеза.

Однако следует признать, что наибольшая научная информация накоплена по изучению роли лимфоцитов и макрофагов в формировании иммунитета при туберкулезе. Межклеточное взаимодействие между T–лимфоцитами и макрофагами играет важную роль в формировании гранулемы и противоинфекционной защиты при колонизации Mycobacterium tuberculosis. Формирование эффективной иммунологической защиты зависит от клеточного взаимодействия, что определено в виде клеточного иммунитета. Следует подчеркнуть, что роль T–лимфоцитов в формировании клеточного иммунитета остается в фокусе современных исследований и постоянно пополняется новыми научными фактами. Предпосылками к активному научному исследованию роли T–лимфоцитов в формировании иммунитета при туберкулезе является их способность синтезировать интерферон  и TNF–. С ними связывают развитие механизмов защиты при микобактериальном инфекционном процессе. Указанные цитокины играют важную роль в активации макрофагов, тем самым они оказывают патогенетическое влияние на формирование иммунитета при инфицировании микобактериями туберкулеза. За прошедшие два года были проведены научные исследования по установлению роли CD8+ T–лимфоцитов (V. Lazevic, J. Flinn, 2002).

В предварительных научных исследованиях была охарактеризована роль CD4+ T–лимфоцитов. Они играют важную роль в формировании противотуберкулезного иммунитета. Особенно их роль стала понятной в связи с ростом числа больных туберкулезом среди лиц, инфицированных вирусом СПИД. Среди этой группы больных отмечается особенно высокий рост числа больных с реактивированным латентным туберкулезом. Патогенетическая роль этой популяции лимфоцитов предопределяется их способностью распознавать антигены большого комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex или в сокращенной форме – MHC, так же необходимо указать класс, в данном контексте – ІІ). Так, распознаются дендритные клетки и макрофаги, в вакуолях которых находится антигенный пептид. В противоположность этим иммунологическим механизмам, MHC – І представлены молекулы антигенов, которые активируют CD8+ T–лимфоциты. Этот иммунологический механизм контролирует транспорт антигена из цитоплазмы в эндоплазматический ретикулем. Так как Mycobacterium tuberculosis первично живет в вакуолях, больше чем в цитоплазме клеток, то, казалось, маловероятна роль данной популяции лимфоцитов в формировании противотуберкулезного иммунитета. Однако в исследованиях, которые были проведены Muller et al., 1987, было показано участие CD8 Т–лимфоцитов в механизмах элиминации M. tuberculosis из ткани селезенки экспериментальной линии мышей (gene disrupted). Этим данным придается большое значение, так как впервые были получены убедительные экспериментальные данные о роли CD8 Т–лимфоцитов в формировании противотуберкулезного иммунитета. У мышей генетической линии gene disrupted выявляется генетический дефект продукции 2–микроглобулина (2m). Указанный генетический дефект оказывает большое влияние на функциональную активность MHC–I. Данные изменения снижают цитотоксическую активность CD8 Т–лимфоцитов, что проявляется в снижении контроля над инфекционным процессом, в частности, это сказывается и на туберкулезном процессе. Дефицит 2m глобулина сказывается и на сниженной активности CD1 лимфоцитов, нарушены и другие неклассические пути участия MHC в формировании против инфекционной защиты. Однако следует подчеркнуть, что точные механизмы участия CD8 Т–лимфоцитов в формировании иммунной защиты остаются мало изученными. В экспериментальных условиях на мышах были исследованы как классический, так и неклассический MHC–І класс в формировании механизмов защиты против M. tuberculosis. Так, были исследованы механизмы дефицита 2m глобулина, перфорины, CD1d. В этой серии работ, которые были проведены Sousa AO et al. (2000), было показано, что роль протективного механизма Т–лимфоцитов не зависит от перфорин–индуцированной цитотоксичности. Однако следует признать, что механизм дефицита 2m глобулина не может объяснить образование гранулемы у мышей в экспериментальной модели туберкулезной инфекции. В гранулеме превалируют лимфоциты, однако доминирующую роль играют макрофаги в условиях функциональной недостаточности лимфоцитов. Таким образом, можно говорить о новом механизме участия лимфоцитов в образовании гранулемы, когда определяется дефицит 2m глобулина. Этот механизм играет важную роль в раннем вовлечении лимфоцитов в формирование гранулемы. Необходимо подчеркнуть, что мыши с дефицитом 2m глобулина имеют также выраженный дефект в метаболизме железа. Высокий уровень колонизации M. tuberculosis наблюдался при высоком уровне содержания железа. В тех случаях, когда были назначены хелатиновые препараты, удавалось существенно снизить колонизацию микобактерий.

Экспериментальные и клинические данные позволяют утверждать о ведущей роли CD4 Т–лимфоцитов в контроле над инфекционным процессом, вызванного микобактериями туберкулеза. В стратегии развития вакцин для лечения больных туберкулезом, как и ранее, учитывается роль CD4 Т–лимфоцитов. Активное исследование роли CD8 Т–лимфоцитов в патогенезе туберкулеза является другой областью разработки дизайна вакцин нового поколения. Эти научные предположения основаны на экспериментальных данных. Так, в случаях дефицита CD4 Т–лимфоцитов экспериментальные крысы умирали быстро от аэрозольного пути заражения микобактериями туберкулеза, что было особенно демонстративно замечено по сравнению с группой животных, у которых был дефицит CD8 Т–лимфоцитов. Однако манифестное течение экспериментальным путем вызванного туберкулеза наблюдалось при дефиците обеих популяций лимфоцитов. Интерпретация этих экспериментальных данных указывает на защитную роль CD8 Т–лимфоцитов в развитии туберкулезного процесса. Дефицит CD8 Т–лимфоцитов приводит также к реактивации латентной формы туберкулезного процесса.






Чтобы не видеть здесь видео-рекламу достаточно стать зарегистрированным пользователем.
Чтобы не видеть никакую рекламу на сайте, нужно стать VIP-пользователем.
Это можно сделать совершенно бесплатно. Читайте подробности тут.